Anticonceptie

In 2013 gebruikte ruim 70% van de vrouwen met een relatie anticonceptie. Daarnaast was 10% zwanger of wilde zwanger worden, was 8% onvruchtbaar, en gebruikte 9% om andere redenen geen anticonceptie. De pil was de meest gebruikte methode (37%) (zie figuur 1).

Jonge vrouwen en hun partners kiezen relatief vaak voor de combinatie pil en condoom. Het merendeel van de vrouwen met een spiraal heeft een hormoonspiraal. Het percentage gesteriliseerde mannen is ongeveer 2 keer zo hoog als het percentage gesteriliseerde vrouwen.

Vrouwen met een Turkse of Marokkaanse achtergrond gebruiken minder vaak anticonceptie dan autochtone vrouwen. De gekozen methode verschilt weinig tussen autochtone vrouwen en vrouwen met een niet-Westerse achtergrond. Alleen sterilisatie van de man komt nauwelijks voor bij mensen van Turkse of Marokkaanse afkomst, en ook de combinatie van pil en condoom wordt minder vaak gebruikt. De koperspiraal wordt juist vaker gebruikt. Gelovige vrouwen gebruiken minder vaak anticonceptie dan niet-gelovige vrouwen. Net als bij vrouwen met een niet-Westerse achtergrond is bij gelovigen de combinatie van pil en condoom minder populair. Daarnaast gebruiken gelovige vrouwen minder vaak een hormoonspiraal of prikpil dan niet-gelovige vrouwen. 1 Anticonceptiemethodes die rekening houden met vruchtbare dagen, of coïtus interruptus (intravaginale penetratie van de penis met het voornemen om terug te trekken zodat de ejaculatie niet in de vagina plaatsvindt) zijn in dit onderzoek niet meegenomen.

Het aantal vrouwen dat hormonale anticonceptiva gebruikt daalt sinds 5 jaar. In 2015 gebruikten 480 per 1000 vrouwen in de vruchtbare levensfase hormonale anticonceptiva. In 2017 was dit afgenomen tot 430 per 1000: een daling van 8,5%. De afname doet zich voor bij alle leeftijden, maar is het sterkst bij vrouwen van 21 tot 31 jaar (daling 11,0%). Vooral het gebruik van orale anticonceptiva en de vaginale ring is afgenomen. Van de 1,7 miljoen gebruiksters van hormonale anticonceptiva gebruikten 1,2 miljoen de combinatiepil met levonorgestrel en ethinylestradiol. Het aantal verstrekkingen was in 2017 in vergelijking met 2015 7,5% minder. Het gebruik van overige orale anticonceptiva, die meer gezondheidsrisico’s met zich meebrengen, is zelfs met 13,5% afgenomen. Ook het aantal verstrekkingen van de vaginale ring is in 2017 beduidend minder dan in 2015. Het gebruik van hormoonspiralen toonde juist de sterkste toename. 2

Rutgers verrichtte in 2017 vragenlijstonderzoek over de seksuele gezondheid van inwoners van Nederland met een leeftijd tussen 18 en 80 jaar. Er waren 17.000 respondenten. Uit dit onderzoek bleek dat 8% van de vrouwen van 18 tot en met 49 jaar het risico loopt op een ongeplande zwangerschap, omdat zij wel seksueel actief zijn, maar geen anticonceptie gebruiken, en niet zwanger was/wilden worden. Deze vrouwen hebben relatief vaak een islamitische of zeer christelijke achtergrond, met religieuze bezwaren tegen het gebruik van anticonceptie. Van alle zwangerschappen was 3% niet gepland en een 3e daarvan uiteindelijk ongewenst. Meer dan de helft van de stellen die ongepland zwanger raakte gebruikte geen anticonceptie, een 3e gebruikte wel anticonceptie, maar niet consequent, of er ging iets mis (condoom gescheurd, afgegleden of te laat omgedaan, pil vergeten). Van de mannen meldde 7% en van de vrouwen (niet noodzakelijkerwijs gekoppeld aan elkaar) 8% wel degelijk anticonceptie te hebben gebruikt, en toch ongewenst zwanger te zijn geworden. Een op de 20 vrouwen heeft in 2017 de morning-afterpil (MAP) gebruikt. Dit komt relatief het vaakst voor bij vrouwen in de leeftijd van 18-24 jaar (9% gebruikte de MAP in het afgelopen jaar), en vrouwen met een latrelatie (10%). 3

Het aantal zwangerschapsafbrekingen (inclusief overtijdbehandelingen) ligt sinds 2011 rond de 30.000 per jaar. Een deel (11%) van de zwangerschapsonderbrekingen werd gedaan bij vrouwen die niet in Nederland woonden. Het abortuscijfer per 1000 in Nederland wonende vrouwen van 15 tot 44 jaar bedroeg in 2017 8,6. Ruim 80% van de zwangerschapsonderbrekingen vond plaats in het 1e trimester. Ongeveer een kwart van de zwangerschapsafbrekingen is geregistreerd als overtijdbehandeling (zwangerschapsonderbreking in de periode tot 16 dagen ‘overtijd’). Relatief werden de meeste zwangerschapsafbrekingen verricht bij vrouwen van 25 tot 30 jaar. Het aantal zwangerschappen bij tieners vertoont sinds 2002 een dalende lijn. Er waren 68 zwangerschapsonderbrekingen bij vrouwen < 15 jaar en 2590 bij vrouwen van 15 tot 19 jaar. De helft van de vrouwen die een zwangerschapsonderbreking onderging had al kinderen, en een 3e had al eerder een zwangerschapsonderbreking ondergaan (een kwart had 1 zwangerschapsonderbreking ondergaan en 12% ≥ 2. Van de zwangerschapsonderbrekingen vond > 90% plaats in een abortuskliniek, < 10% in het ziekenhuis. Bijna 2/3e van de vrouwen werd door hun huisarts verwezen. Van deze vrouwen verliet 2/3e de abortuskliniek of ziekenhuis met een anticonceptieadvies, bijna 1/3e kreeg het advies hierover contact op te nemen met de huisarts. Dit laatste percentage is toegenomen ten opzichte van vorige jaren. De oorzaak is niet bekend. 4

De meest voorkomende sterilisatietechnieken bij de vrouw in Nederland zijn: plaatsing van clips, elektrocoagulatie en tubectomie. Plaatsing van clips zorgt voor een directe afsluiting van de tuba, bij elektrocoagulatie wordt een deel van de tuba dichtgeschroeid en bij tubectomie wordt de gehele tuba verwijderd, inclusief het fimbrieel uiteinde en exclusief het intramurale deel. Er zijn aanwijzingen dat na tubectomie het risico op ovariumcarcinoom afneemt. Wel is voor tubectomie in vergelijking met tuba-occlusie door clips of electrocoagulatie een extra insteekopening nodig, en is er mogelijk een licht verhoogd operatierisico. 8 De kans op ovariumcarcinoom is voor de meeste vrouwen laag (schatting ‘lifetime’-prevalentie ongeveer 1%). 9 De absolute risicoreductie zal dus in het algemeen klein zijn.

Essure©, een hysteroscopische sterilisatietechniek, wordt vanwege mogelijke bijwerkingen niet meer toegepast in Nederland. 

Uitgangspunt van methoden die rekening houden met vruchtbare dagen is periodieke onthouding of gebruik van een barrièremethode in de periode van 7 dagen voor tot 1 tot 2 dagen na de ovulatie. 10

De ovulatie kan worden berekend of vastgesteld door middel van: 

• Temperatuurmethode: methode waarbij de basale lichaamstemperatuur de indicator is voor vruchtbare dagen. Temperatuurstijging tijdens ovulatie kan alleen achteraf worden vastgesteld. Wanneer er alleen coïtus plaatsvindt in de postovulatiefase en de tempereratuur de enige indicator is, bedraagt de ‘failure-rate’ ongeveer 6,6%. 10 Apps, zoals Natural Cycles®, en microcomputers, zoals Ladycomp®, gebruiken deze methode (soms in combinatie met LH-meting in de urine).
• Beoordeling van cervixslijm. Tijdens ovulatie is het cervixslijm extra rekbaar en helder (methode van Billings).
• Kalendermethode. De vruchtbare periode wordt vastgesteld op basis van de kortste en langste cyclusduur van de voorgaande 12 cycli. De Standaard Dagen Methode® is een vereenvoudigde kalendermethode: bij een regulaire cyclus van 26-32 dagen wordt onthouding geadviseerd van dag 8 tot 19.
• Symptothermale methode. Combinatie van diverse indicatoren: temperatuur, beoordeling cervixslijm en kalendermethode (bijvoorbeeld Sensiplan®).

Opvattingen en kennis over anticonceptie bij patiënten lopen sterk uiteen. De website huisarts-migrant van Pharos (zie https://www.huisarts-migrant.nl/anticonceptie-2/) biedt huisartsen, praktijkondersteuners en andere zorgverleners informatie over de zorg voor migranten en patiënten met beperkte gezondheidsvaardigheden. Belangrijk uitgangspunt voor de huisarts is om er niet bij voorbaat van uit te gaan dat de patiënt basiskennis over seksualiteit en anticonceptie heeft. De huisarts dient zich bewust te zijn van het feit dat soms angst bestaat om dingen rechtstreeks te vragen. Vrouwen verwachten vaak een lichamelijk onderzoek. Het niet uitvoeren hiervan kan opgevat worden als een gebrek aan deskundigheid. Het verdient daarom aanbeveling expliciet uit te leggen waarom een lichamelijk onderzoek niet altijd nodig is bij een anticonceptieconsult. Gebruik bij een taalbarrière geen informele tolk, maar maak gebruik van een tolkentelefoon of een zorgconsulent met een niet-westerse achtergrond. 

Voor het bespreken van de methodes is het nuttig als de huisarts rekening houdt met de mogelijkheid dat vrouwen van niet-westerse afkomst, met name moslima’s, waarde kunnen hechten aan maandelijks bloedverlies. Volgens de islam is een menstruerende vrouw onrein en zij is dan vrijgesteld van religieuze verplichtingen. Een man mag geen seksueel contact hebben met een vrouw die bloedt, overigens ook niet bij spotting. Het uitblijven van maandelijks bloedverlies kan bezwaar opleveren vanwege de angst dat door het niet maandelijks reinigen van het lichaam zich bloed ophoopt, en dat dat lichamelijke klachten of ziekte veroorzaakt. Ook kan het ontbreken van de maandelijkse periode van rust een bezwaar opleveren. Daarom gaat de voorkeur meestal niet uit naar een hormoonspiraal. Het al dan niet bestaan van de wens tot het behoud van de menstruatie, en welke anticonceptiemethodes in dat geval geschikt zijn, komt bij het volgen van de aanbevelingen in deze standaard in principe vanzelf aan de orde bij de anamnese en bij het bespreken van de methodes. 

De aanbeveling is gebaseerd op de ervaring van de werkgroep dat vooral adolescenten vaak vanwege menstruatieklachten vragen om de pil, maar dat de onderliggende reden toch anticonceptie is. De huisarts kan dit door daar actief naar te informeren bespreekbaar maken.

Bij (verhoogd risico op) VTE

Trombofilie

Hiervoor geldt een absolute contra-indicatie. Hoewel mede afhankelijk van de aard van de trombofilie en de familieanamnese, is het VTE-risico bij pilgebruiksters met alle vormen van trombofilie sterk verhoogd ten opzichte van pilgebruiksters zonder trombofilie (zie tabel 2).

Familieanamnese VTE

Hiervoor geldt een relatieve contra-indicatie, waarbij op grond van het aantal aangedane familieleden en andere risicofactoren, zoals leeftijd, roken en overgewicht, een afweging gemaakt moet worden. Uit een meta-analyse, die ook de bron is voor tabel 2, blijkt dat bij vrouwen zonder trombofiliedefect, maar met een positieve eerstegraads familieanamnese voor VTE het risico op VTE 2 keer zo hoog is als bij vrouwen zonder positieve familieanamnese (RR 2,2; 95%-BI 1,9 tot 2,6). Dit risico loopt verder op naarmate er meerdere familieleden zijn aangedaan. Mogelijk zijn nog niet-ontdekte genetische trombofiliedefecten verantwoordelijk voor deze risicotoename. Het aantal vrouwen dat pilgebruik zou moeten vermijden om 1 diagnose VTE te voorkomen is echter duidelijk lager dan bij vrouwen met aangetoonde trombofiliedefecten. 11 12 13 De NHG-Standaard wijkt op dit punt af van de aanbeveling van de WHO, die in het algemeen geen belemmering ziet voor combinatiepreparaten bij een positieve familieanamnese voor VTE. 

Bij (verhoogd risico op) ischemische hart- vaatziekten 

HVZ 

Huidige ischemische HVZ en HVZ in de voorgeschiedenis geldt als absolute contra-indicatie. 14

Roken

Roken door vrouwen ≥ 35 jaar geldt als absolute contra-indicatie, omdat:

• Uit observationeel onderzoek blijkt dat het risico op ischemische HVZ bij pilgebruiksters door roken toeneemt; in een meta-analyse van 19 patiënt-controleonderzoeken en 4 cohortonderzoeken wordt een oddsratio voor rokende pilgebruiksters ten opzichte van niet-rokende niet-pilgebruiksters berekend van 9,52 (95%-BI 5,41 tot 16,72). 15 Hoewel de kwaliteit van dit bewijs door de observationele onderzoeksopzet laag is, ligt het voor de hand dat roken een extra toename van het risico op HVZ geeft bij pilgebruiksters. Het is tenslotte een bekende risicofactor voor HVZ (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). Vooral ≥ 35 jaar stijgt de incidentie van HVZ bij vrouwen en daarom acht de werkgroep de risicotoename door roken vanaf die leeftijd relevant genoeg voor een absolute contra-indicatie. 16
• Er is beperkt bewijs, ook van lage kwaliteit, dat vooral het roken van > 15 sigaretten per dag invloed heeft op het risico op HVZ. Uit een genest patiënt-controleonderzoek blijkt bijvoorbeeld dat pilgebruiksters die ≥ 15 sigaretten per dag roken ten opzichte van niet-pilgebruiksters die niet roken een relatief risico op myocardinfarct hebben van maar liefst 20,8 (95%-BI 5,2 tot 83,1), in vergelijking met een relatief risico van 3,5 (95%-BI 1,3 tot 9,5) voor pilgebruiksters die < 15 sigaretten per dag roken. 17 Dit onderzoek is ook geïncludeerd in bovenstaande systematische review van Khader, maar daarin werd niet onderzocht wat de invloed van het aantal sigaretten per dag was. De werkgroep vindt de risicotoename ook bij roken < 15 sigaretten relevant genoeg voor een contra-indicatie, en wijkt in die zin af van de aanbeveling van de WHO, die alleen voor vrouwen ≥ 35 jaar die ≥ 15 sigaretten per dag roken een absolute contra-indicatie adviseert.

Diabetes mellitus

Voor vrouwen met diabetes mellitus die slecht gereguleerd is, of met micro- of macrovasculaire complicaties, of die al > 20 jaar bestaat, geldt een absolute contra-indicatie. Aangenomen wordt dat vrouwen in deze situaties een aanzienlijk verhoogd risico hebben op ischemische HVZ, hoewel een cochranereview van 4 RCT’s naar de invloed van onder andere combinatiepreparaten op diabetes mellitus type 1 en 2 (glucosewaarden, micro- en macrovasculaire complicaties) vanwege matige kwaliteit (korte follow-upduur, gesponsord door farmaceutische industrie of gebruik van secundaire uitkomstmaten) het niet toeliet om betrouwbare conclusie te trekken. 18

Meerdere risicofactoren voor ischemische HVZ 

Hiervoor geldt afhankelijk van de hoogte van het ingeschatte risico een absolute of relatieve contra-indicatie. Dit wijkt enigszins af van de aanbeveling van de WHO. Deze adviseert voor slecht gereguleerde hypertensie een absolute contra-indicatie, en voor goed gereguleerde hypertensie, of meerdere risicofactoren voor HVZ, een relatieve contra-indicatie. Deze aanbeveling komt voort uit beperkt bewijs dat het risico op HVZ bij gebruiksters van combinatiepreparaten met hypertensie aanzienlijk groter is dan bij niet-pilgebruiksters zonder hypertensie. In een meta-analyse van 19 patiënt-controleonderzoeken en 4 cohortonderzoeken wordt bijvoorbeeld de oddsratio voor HVZ bij pilgebruiksters met hypertensie ten opzichte van niet-pilgebruiksters zonder hypertensie berekend op 9,30 (95%-BI 3,89 tot 22,23). Voor pilgebruiksters in het algemeen, zonder uitsplitsing naar wel/geen hypertensie, werd een oddsratio gevonden van 2,48 (95%-BI 1,91 tot 3,22). 14 15 De invloed van overige risicofactoren is niet bekend. Het lijkt de werkgroep pragmatischer om het risico op HVZ in te schatten op basis van het volledige risicoprofiel en op basis daarvan te besluiten of gebruik van combinatiepreparaten verantwoord is.

Bij (verhoogd risico op) mammacarcinoom

Mammacarcinoom

Bij mammacarcinoom actueel of in de voorgeschiedenis geldt een absolute contra-indicatie voor hormonale anticonceptie. Dit sluit aan op de aanbeveling in de conceptrichtlijn Borstkanker van het NABON en de Nederlandse Internisten Vereniging (2019). De WHO maakt onderscheid tussen mammacarcinoom < 5 of > 5 jaar geleden, maar hiervoor lijkt geen bewijs te zijn. 14

Dragerschap BRCA-genmutatie/belaste familieanamnese

Zie het detail bij Aanvullingen specifieke situaties, Vrouwen met een BRCA-genmutatie of belaste familieanamnese voor mammacarcinoom.

Bij migraine met aura

De contra-indicatie bij migraine met aura wordt toegelicht in het onderstaande detail Contra-indicaties combinatiepreparaten bij migraine.

Na bariatrische chirurgie 

Voor orale combinatiepreparaten na ingrepen die (mede) als doel hebben om malabsorptie van voedingsstoffen te bewerkstelligen, zoals een jejuno-ileale bypass en biliopancreatische omleiding, geldt een absolute contra-indicatie. Dit is strenger dan de aanbevelingen in een Amerikaanse CDC-richtlijn. Dit is een gelijksoortige richtlijn als die van de WHO. In de WHO-richtlijn staan geen aanbevelingen over de gevolgen van bariatrische chirurgie voor de keuze voor een anticonceptiemethode. Het CDC adviseert een relatieve contra-indicatie, vanwege het feit dat er geen bewijs is voor een verminderde opname van orale preparaten, en dus voor een verminderde betrouwbaarheid, maar dit op theoretische gronden wel goed mogelijk is. 19 De werkgroep vindt het voldoende voor de hand liggen dat de opname verminderd is, en neemt met een absolute contra-indicatie het zekere voor het onzekere.

Bij overgewicht/obesitas

Er geldt een relatieve contra-indicatie voor de pleister bij een BMI > 30, vanwege het risico op verminderde betrouwbaarheid. In een systematische review naar de invloed van obesitas op de betrouwbaarheid van combinatiepreparaten worden 2 onderzoeken van redelijke kwaliteit beschreven die hier aanwijzingen voor leveren. Een onderzoek (n = 3319) leverde aanwijzingen voor een verminderde betrouwbaarheid bij vrouwen met een lichaamsgewicht van ≥ 90 kg. Gedurende de follow-up van 6 tot 13 cycli traden bij deelneemsters met lichaamsgewicht ≥ 90 kg (3% van het totaal aantal deelneemsters, n = 100) 5 zwangerschappen op en bij de deelneemsters met lichaamsgewicht < 90 kg (97% van het totaal aantal deelneemsters, n = 2219) in totaal 10 zwangerschappen. Verdere analyse werd niet verricht. Een ander onderzoek (n = 1523) liet zien dat vanaf een BMI > 30 de betrouwbaarheid afnam (voor leeftijd en etniciteit gecorrigeerde relatieve risico op zwangerschap 8,8 (95%-BI 2,5 tot 30,5). In dit onderzoek hadden 152 vrouwen een BMI > 30. Er zijn geen aanwijzingen dat obesitas de betrouwbaarheid van orale combinatiepreparaten beïnvloedt. Er werden geen onderzoeken naar de betrouwbaarheid van de vaginale ring bij vrouwen met overgewicht gevonden. 20 De WHO adviseert voor de pleister overigens een relatieve contra-indicatie vanaf een lichaamsgewicht ≥ 90 kg. 14 Een Britse richtlijn sluit hierop aan. 21 Het lichaamsgewicht geeft echter maar beperkte informatie over het bestaan van obesitas. Daarom is in deze standaard gekozen voor het afkappunt op basis van een BMI > 30, zoals gebruikt in 1 van de 2 onderzoeken.

Bij (verhoogd risico op) VTE

VTE in de voorgeschiedenis, trombofilie, positieve familieanamnese voor VTE

Voor de prikpil geldt een relatieve contra-indicatie. Dit wijkt af van de aanbeveling van de WHO, die in het algemeen geen bezwaar ziet voor gebruik in deze situaties, omdat zij beoordeelt dat er ten 1e geen consistent bewijs is dat methodes met progestageen het VTE-risico verhogen, en ten 2e is de risicotoename voor zover die blijkt uit de inconsistente resultaten nog altijd veel minder groot dan met combinatiepreparaten. De overweging om toch een relatieve contra-indicatie voor de prikpil aan te wijzen is dat er na het verschijnen van het WHO-rapport meer aanwijzingen zijn gekomen voor de invloed van de prikpil op het VTE-risico bij gezonde vrouwen, en dat er daarnaast beperkt bewijs is dat de prikpil het VTE-risico verhoogt bij vrouwen met een reeds verhoogd VTE-risico (vrouwen met factor-V-Leidenmutatie, VTE in de voorgeschiedenis). Dit bewijs is er niet voor de overige methodes met alleen progestageen. 22

Bij (verhoogd risico op) ischemische hart- vaatziekten

Actuele ischemische HVZ, of HVZ in de voorgeschiedenis

In aansluiting op de WHO gelden hier relatieve contra-indicaties voor de prikpil, en geldt in het algemeen geen belemmering voor de andere methodes met alleen progestageen. De WHO geeft als onderbouwing voor het door hen gemaakte onderscheid dat er voor de prikpil zorgen zijn over de invloed daarvan op oestrogeen- en HDL-spiegels in het bloed, en niet voor de andere methodes met alleen progestageen. Daarbij speelt dat deze effecten na het staken van de prikpil nog lange tijd kunnen aanhouden, terwijl dit niet geldt voor de andere methodes met alleen progestageen. 14

Een verhoogd risico op ischemische HVZ

In analogie met de aanbeveling bij actuele ischemische HVZ geldt bij een verhoogd risico op ischemische HVZ, zoals bij roken en leeftijd ≥ 35 jaar, diabetes mellitus (slecht gereguleerd, met complicaties, of > 20 jaar bestaand), meerdere risicofactoren voor HVZ, een relatieve contra-indicatie voor de prikpil, en niet voor de andere methodes met alleen progestageen. 14 Deze aanbeveling is in lijn met de aanbevelingen voor combinatiepreparaten.

Bij (verhoogd risico op) mammacarcinoom

Mammacarcinoom

Bij mammacarcinoom actueel of in de voorgeschiedenis geldt een absolute contra-indicatie voor hormonale anticonceptie. Dit sluit aan op de aanbeveling in de conceptrichtlijn Borstkanker van het NABON en de Nederlandse Internisten Vereniging (2019). De WHO maakt onderscheid tussen mammacarcinoom < 5 of > 5 jaar geleden, maar hiervoor lijkt geen bewijs te zijn. 14

Dragerschap BRCA-genmutatie/belaste familieanamnese mammacarcinoom

Zie het detail bij Aanvullingen specifieke situaties, Vrouwen met een BRCA-genmutatie of belaste familieanamnese voor mammacarcinoom.

Na bariatrische chirurgie

Voor de pil met alleen progestageen geldt, net als voor orale combinatiepreparaten, een absolute contra-indicatie na ingrepen die (mede) als doel hebben om malabsorptie van voedingsstoffen te bewerkstelligen, zoals een jejuno-ileale bypass en biliopancreatische omleiding. Dit is strenger dan de aanbevelingen in een Amerikaanse CDC-richtlijn. Dit is een gelijksoortige richtlijn als die van de WHO. In de WHO-richtlijn staan geen aanbevelingen over de gevolgen van bariatrische chirurgie voor de keuze voor een anticonceptiemethode. Zij adviseren een relatieve contra-indicatie, vanwege het feit dat er geen bewijs is voor een verminderde opname van orale preparaten, en dus voor een verminderde betrouwbaarheid, maar dit op theoretische gronden wel goed mogelijk is. 19 De werkgroep vindt het voldoende voor de hand liggen dat de opname verminderd is, en neemt met een absolute contra-indicatie het zekere voor het onzekere.

Bij obesitas

Er gelden geen contra-indicaties voor methodes met alleen progestageen. Voor het implantatiestaafje wijkt dit advies af van het advies in de SmPC-tekst om vanwege beperkte klinische ervaring met het gebruik door zwaardere vrouwen in het 3e jaar na insertie bij zwaardere vrouwen te overwegen het implantatiestaafje eerder te vervangen. 23 Reden om niet bij de SmPC-tekst aan te sluiten is dat er geen bewijs is voor een verminderde betrouwbaarheid bij overgewicht. In een systematische review waarin de invloed van obesitas op de betrouwbaarheid van hormonale anticonceptiva werd onderzocht, werd slechts 1 prospectief cohortonderzoek (n = 1168) gevonden waarin het risico op zwangerschap bij het implantatiestaafje (etonogestrel 68 mg) werd vergeleken tussen vrouwen met een gezond gewicht (BMI 18,5-24,9), en vrouwen met overgewicht of obesitas (BMI ≥ 25). De follow-up bedroeg 36 maanden. Er trad 1 zwangerschap op, gedurende 1377 vrouwjaren. Deze zwangerschap trad op bij een vrouw met een BMI van 30,7. 24 Ook de WHO en FSRH vinden dat er onvoldoende reden is voor een terughoudend advies bij vrouwen met overgewicht. 14 21

Over de pil met alleen progestageen zijn overigens in deze review geen onderzoeken gevonden; van de prikpil is alleen de subcutane variant beperkt onderzocht en er werd geen verhoogd risico op zwangerschap gevonden bij obesitas. De hormoonspiraal is onderzocht in een subanalyse van een trial (n = 1432) met 2 laaggedoseerde hormoonspiralen. Het risico op zwangerschap na 1 en na 3 jaar was bij een BMI < 30 gelijk aan dat van een BMI ≥ 30. 24

Bij onverklaard vaginaal bloedverlies

Onverklaard vaginaal bloedverlies verdient nader onderzoek en is een absolute contra-indicatie voor alle methodes met alleen progestageen (continueren mag wel). Dit vanwege het maskerende effect dat onregelmatig bloedverlies dat bij deze methodes vaak optreedt hierop kan hebben. De NHG-Standaard is hierin strenger dan de WHO, die alleen voor de hormoonspiraal een absolute contra-indicatie adviseert, en voor de prikpil en het implantatiestaafje een relatieve contra-indicatie. 14

Voor vrouwen met migraine met aura die roken geldt voor combinatiepreparaten een absolute contra-indicatie. Voor niet-rokende vrouwen met migraine met aura geldt een relatieve contra-indicatie. Er is voor vrouwen met migraine zonder aura geen bezwaar tegen het gebruik van combinatiepreparaten. Op dit punt wijkt de standaard af van de aanbeveling van de WHO, die voor vrouwen met migraine met aura een absolute contra-indicatie adviseert, en voor vrouwen met migraine zonder aura ≥ 35 jaar een relatieve. De werkgroep vindt dat er onvoldoende onderbouwing is voor deze contra-indicaties. Enerzijds hebben patiënten met migraine weliswaar een verhoogd risico op een herseninfarct (zie de NHG-Standaard Beroerte). Waarschijnlijk is het risico op overige cardiovasculaire aandoeningen (hersenbloeding, myocardinfarct, mogelijk ook atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolie) ook verhoogd. En de risico’s zijn het hoogst voor vrouwen en bij migraine met aura. 25 26 Anderzijds is voor het vaststellen of sprake moet zijn van een contra-indicatie voor combinatiepreparaten vooral van belang te weten hoeveel invloed gebruik daarvan heeft op dit verhoogde uitgangsrisico. Hierover is vrijwel alleen onderzoek verricht over het risico op een herseninfarct. Uit de hierna besproken systematische review blijkt dat er onzekerheid bestaat over de invloed van pilgebruik op dit risico, vanwege het beperkte observationele onderzoek met beperkingen in de kwaliteit. In deze review werd de invloed van gebruik van combinatiepreparaten door vrouwen met migraine op het risico op een herseninfarct onderzocht. 27 Daarbij werd ook de invloed van oestrogeendosering en andere risicofactoren onderzocht. Er werden 15 observationele onderzoeken gevonden, waarvan 13 (deels geneste) patiënt-controleonderzoeken (4677 patiënten). Er werden geen RCT’s gevonden.

Kwaliteit van bewijs 

Hoewel de auteurs, met behulp van een scoringsinstrument voor observationeel onderzoek, de kwaliteit van de meerderheid van de ingesloten onderzoeken als goed beoordeelden, is als gevolg van de observationele opzet de kwaliteit van bewijs laag. Beperkend voor de kwaliteit van bewijs is ten 1e de manier waarop de diagnose migraine werd gesteld: in de helft van de onderzoeken gebeurde dit op basis van informatie van de patiënt over een diagnose van een arts, of over klachten die passen bij migraine. Ten 2e is er veel onzekerheid over de berekende oddsratio’s doordat deze vaak gebaseerd zijn op een zeer klein aantal patiënten. Ten 3e werd in veel onderzoeken geen onderscheid gemaakt tussen migraine met en zonder aura, terwijl bekend is dat migraine met aura een sterkere invloed heeft op het risico op herseninfarct.

Resultaten 

Risico migraine algemeen 

De puntschatting voor de oddsratio (OR) voor het risico op herseninfarct bij vrouwen die combinatiepreparaten gebruiken varieerde in de onderzoeken van 2,08 tot 16,9. De auteurs melden dat de betrouwbaarheidsintervallen in het algemeen breed waren, maar vermelden deze niet in de systematische review. In 4 van de 7 onderzoeken waarin dit werd nagegaan werd gevonden dat migraine en het gebruik van combinatiepreparaten onafhankelijke risicofactoren voor een herseninfarct zijn. In de overige 3 onderzoeken waren of te weinig gegevens of werd dit niet aangetoond.

Invloed oestrogeendosering 

In het algemeen werd in oudere onderzoeken een sterkere risicoverhoging gevonden dan in nieuwe onderzoeken. Dit kan een aanwijzing zijn dat hogere oestrogeendosering een grotere risicotoename veroorzaakt. In het enige onderzoek waarin het risico op herseninfarct werd onderzocht als functie van de oestrogeendosering (50 microg of minder ethinylestradiol) wordt gemeld dat het risico hoger is bij een dosering van 50 microg, maar de kwantitatieve gegevens worden niet getoond. In de 3 onderzoeken waarin de invloed van oestrogeendosering onafhankelijk van migrainestatus werd onderzocht, werd (ook) gevonden dat het risico op een herseninfarct samenhangt met de oestrogeendosering (puntschattingen OR bij dosering ethinylestradiol 50 microg 2,9 tot 4,8; bij lagere dosering 1,6 tot 2,7; voor de pil met alleen progestageen 0,9 tot 1.

Risico migraine met aura 

Slechts in 6 onderzoeken werd onderscheid gemaakt tussen migraine met en zonder aura. Alleen in het onderzoek van Champaloux 2017, 28 verreweg het grootste onderzoek dat ingesloten werd in de systematische review (patiënten n = 1884; controles n = 7536), werd het risico bij migraine met en zonder aura vergeleken. In vergelijking met niet-pilgebruiksters zonder migraine werd voor pilgebruiksters met migraine met aura een hoger risico gevonden (OR 6,1; 95%-BI 3,1 tot 12,1) dan voor niet-pilgebruiksters met migraine met aura (OR 2,7; 95%-BI 1,9 tot 3,7). Voor pilgebruiksters met migraine zonder aura bedroeg de OR 1,8 (95%-BI 1,1 tot 2,9) en voor niet-pilgebruiksters met migraine zonder aura 2,2 (95%-BI 1,9 tot 2,7). Het aantal patiënten en controles per groep was echter zo klein (in meerdere groepen < 30) dat de berekeningen mogelijk niet betrouwbaar zijn.

Invloed risicofactoren 

In 3 van de 4 onderzoeken waarin werd gekeken naar de invloed van roken op het risico op een herseninfarct bij vrouwen met migraine die combinatiepreparaten gebruiken, werd een negatieve invloed hiervan gevonden. In een onderzoek bedroeg de OR 34,4 (95%-BI 3,3 tot 361) ten opzichte van vrouwen met migraine die geen combinatiepreparaten gebruikten en ook niet rookten. Ook hier geldt de beperking van het lage aantal patiënten (slechts 9). In een ander onderzoek bedroeg de OR ten opzichte van deze groep 7,1 (95%-BI 1,4 tot 73,7). Ten opzichte van vrouwen zonder migraine die niet rookten en geen combinatiepreparaten gebruikten, bedroeg de OR 10,0 (95%-BI 1,4 tot 73,7).

Conclusie

In de WHO-richtlijn wordt migraine met aura aangemerkt als een absolute contra-indicatie voor pilgebruik in verband met een verhoogd risico op een herseninfarct. De wetenschappelijke onderbouwing hiervoor is echter afkomstig uit patiënt-controleonderzoeken met aanzienlijke beperkingen. Mogelijk verhoogt vooral de combinatie roken en pilgebruik het risico op een herseninfarct bij vrouwen met migraine met aura. Bij rokende vrouwen met migraine met aura ligt in de 1e plaats een stoppen-met-rokenadvies voor de hand. Ook aan niet-rokende vrouwen met migraine met aura worden expliciet ook andere anticonceptiemethoden in overweging gegeven, zoals een koper- of hormoonspiraal of methoden met alleen progestageen. Tegen gebruik van de pil bij vrouwen met migraine zonder aura is geen bezwaar.

Er gelden interacties tussen hormonale anticonceptiemethodes en leverenzyminducerende medicatie en lamotrigine. De adviezen in deze standaard sluiten grotendeels aan op de Britse FRSH-richtlijn over interacties tussen anticonceptiva en geneesmiddelen, de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) over epilepsie en anti-epileptica, en de aanbevelingen van de KNMP. 29 30 31

Anti-epileptica, met uitzondering van lamotrigine

Er geldt een absolute contra-indicatie voor alle hormonale anticonceptiemethodes, met uitzondering van de hormoonspiraal. Voor de prikpil geldt een relatieve contra-indicatie. Met betrekking tot anti-epileptica verschillen de adviezen van enerzijds de KNMP en de FRSH-richtlijn met die van de NVN. In de NVN-richtlijn, die op haar beurt de Britse NICE-richtlijn over epilepsie als uitgangspunt heeft gebruikt, wordt de prikpil niet actief aanbevolen, omdat ervan uit wordt gegaan dat de werking verminderd is, hoewel wetenschappelijk bewijs hiervoor ontbreekt. Voor vrouwen die sterke voorkeur hebben voor de prikpil wordt als optie genoemd om deze met kortere intervallen te herhalen, bijvoorbeeld al na 8 tot 10 weken. 30 In de FSRH-richtlijn, en door de KNMP, wordt de prikpil, zonder dit expliciet te onderbouwen, als veilig beoordeeld. 29 Er is dus een discrepantie tussen de diverse richtlijnen over de veiligheid van de prikpil. De werkgroep vindt de onzekerheid die hierover bestaat voldoende reden om vrouwen die een anticonceptiemethode moeten kiezen hierover te informeren en een voorkeur uit te spreken voor een andere anticonceptiemethode.

Bij anti-epilepticagebruik geldt de (laatste) mogelijkheid om in het geval dat de interactie niet te vermijden is, en de vrouw een sterke voorkeur heeft voor combinatiepreparaten, om een dubbele dosis te gebruiken, bijvoorbeeld twee pillen met 30 microg ethinylestradiol of een pil met 20 microg te combineren met een pil met 30 microg ethinylestradiol. Omdat ook dan geen volledige zekerheid te geven is over de betrouwbaarheid geldt de overweging om daarbij een condoom te gebruiken, en de methode zonder stopweek toe te passen. De veiligheid van dit beleid is echter niet bekend. De FSRH oppert deze mogelijkheid voor alle leverenzyminducerende geneesmiddelen, maar in deze standaard geldt deze optie alleen bij gebruik van anti-epileptica. De reden daarvoor is dat er voor een aantal andere leverenzyminducerende geneesmiddelen, zoals bepaalde antiretrovirale middelen (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir) in combinatie met hormonale anticonceptiva geldt dat er ook een risico op verergering van bijwerkingen bestaat.

Overige leverenzyminducerende medicatie

Er geldt een absolute contra-indicatie voor alle hormonale anticonceptiemethodes, met uitzondering van de hormoonspiraal en prikpil, vanwege een risico op verminderde betrouwbaarheid. Voor een aantal geneesmiddelen, zoals proteaseremmers, is er ook een groter risico op bijwerkingen. 31

Lamotrigine

Er geldt een relatieve contra-indicatie voor combinatiepreparaten en de pil met alleen progestageen.

• Combinatiepreparaten veroorzaken een afname van de concentratie van lamotrigine in het bloed, waardoor de effectiviteit van lamotrigine afneemt. Tijdens de stopweek neemt de concentratie van lamotrigine juist weer toe, met een groter risico op toxiciteit tot gevolg. 29 De voorkeur gaat uit naar andere methodes. Voor vrouwen met een sterke voorkeur voor combinatiepreparaten is gebruik zonder stopweek de enige optie. Dit is echter meestal geen goed alternatief, omdat dit de meeste vrouwen vanwege doorbraakbloedingen niet lukt. 31 In alle gevallen dient voorafgaand aan de start overleg plaats te vinden met de behandelend neuroloog, over extra monitoring van de lamotriginespiegel en bijwerkingen van lamotrigine. 30
• De pil met alleen progestageen zorgt mogelijk voor een stijging van de concentratie van lamotrigine in het bloed, maar hiervoor ontbreekt concreet bewijs. 29 Uit voorzorg gaat ook hier de voorkeur dus uit naar andere methodes, zoals spiralen of een implantatiestaafje. Bij sterke voorkeur van de vrouw voor de pil met alleen progestageen geldt de aanbeveling om voorafgaand aan de start te overleggen met de behandelend neuroloog over extra monitoring van de lamotriginespiegel en bijwerkingen. 30

Contra-indicaties sluiten aan op de aanbevelingen van de WHO. 14 Voor hormoonspiralen gelden aanvullende contra-indicaties. Zie hiervoor de details over contra-indicaties bij hormonale anticonceptie. 

Om te bepalen of een vormafwijking of myoom daadwerkelijk beperkingen oplevert voor de plaatsingsmogelijkheid zou de huisarts eventueel een echo-onderzoek en advies van de gynaecoloog kunnen vragen.

De genoemde aspecten sluiten globaal aan op de richtlijn Sterilisatie van de vrouw van de NVOG en de Leidraad Vasectomie van de NVU. 8 32 De NVU-Leidraad noemt kinderloosheid, een jonge leeftijd van betrokkenen, ernstige ziekte van de partner, het niet hebben van een relatie en orchialgie als relatieve contra-indicaties. Er zijn geen absolute contra-indicaties, maar er zijn wel factoren die het risico op complicaties verhogen. Deze worden niet benoemd in de Leidraad, maar denkbaar is dat eerdere chirurgie in het scrotum de ingreep bemoeilijkt en het risico op complicaties dus verhoogt. De NVOG-richtlijn benoemt geen contra-indicaties van sterilisatie. Wel wordt aanbevolen om in de counseling aandacht te besteden aan factoren die het risico op complicaties van de ingreep verhogen. Complicaties van laparoscopische sterilisatie komen voor bij 1-3,5% van de vrouwen. De kans op complicaties is significant verhoogd bij vrouwen met diabetes mellitus, overgewicht, of een voorgeschiedenis met abdominale of bekkenchirurgie. 33

De genoemde aspecten sluiten aan op een Britse richtlijn over toepassing van deze methoden. 10 In deze richtlijn staat ‘groot gezondheidsrisico van zwangerschap’ als contra-indicatie vermeld, maar deze is voor de standaard breder getrokken. Grote ingeschatte gevolgen van ongeplande zwangerschap, in het algemeen, zijn reden om deze en overige minder betrouwbare methodes af te raden.

De aanbeveling om bij de start met hormonale anticonceptie bij vermoeden van overgewicht het lichaamsgewicht te bepalen, en bij bekende cardiovasculaire risicofactoren de bloeddruk te meten, is gebaseerd op het feit dat deze makkelijk te controleren parameters een rol spelen bij de afweging van het risico op VTE en ischemische HVZ en dus bij de keuze van de anticonceptiemethode. Daarnaast is bekend dat combinatiepreparaten zelf ook enige invloed hebben op de bloeddruk. In een prospectief observationeel onderzoek in Nederland bij vrouwen die met hormonale anticonceptie startten nam de bloeddruk bijvoorbeeld een beetje, maar significant, toe (systolisch gemiddeld met 2,9 mmHg) en na het staken nam deze weer in dezelfde mate af (kwaliteit van bewijs: laag). 14 34 Deze toename kan bij vrouwen met reeds verhoogde bloeddrukwaarden relevant zijn.

De reden dat ook bij vrouwen met pre-eclampsie of zwangerschapshypertensie in de voorgeschiedenis bloeddrukmeting wordt aanbevolen is dat er aanwijzingen zijn dat bij deze vrouwen relatief vaak hypertensie (en diabetes) voorkomt (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).

Deze aanbeveling sluit aan op het standpunt van de NIV dat de absolute risico’s op VTE bij pilgebruik het routinematig testen op trombofilie voor het kunnen maken van een keuze uit de anticonceptiemiddelen niet rechtvaardigen. In de situatie dat een vrouw een positieve familieanamnese voor trombofilie of voor VTE heeft, is al bekend dat haar risico op VTE verhoogd is en dat het beter is om niet voor combinatiepreparaten te kiezen. Het testen op trombofilie heeft dus voor de keuze voor een anticonceptiemethode weinig nut. 13

Er is geen wetenschappelijk bewijs op grond waarvan het mogelijk is om aanbevelingen te geven over voorkeursanticonceptiemethodes per levensfase. In een cochranereview naar de betrouwbaarheid van anticonceptiemethodes bij vrouwen ≤ 25 jaar en de mate waarin zij de methode continueren, wordt onvoldoende bewijs gevonden om een voorkeur uit te kunnen spreken voor een bepaalde methode. 35 Er geldt geen bezwaar tegen het plaatsen van een spiraal bij een nullipara. Uit de productinformatie (SmPC-tekst) van de verschillende anticonceptiemethodes blijkt geen bezwaar tegen toepassing op jonge leeftijd. De fabrikant van de pil met alleen progestageen meldt wel dat bij vrouwen < 18 jaar de veiligheid en effectiviteit niet zijn vastgesteld. Ten aanzien van de prikpil zijn er vraagtekens bij het gebruik door vrouwen < 18 jaar in verband met het mogelijke effect op de botdichtheid (zie onderstaand detail Afname botdichtheid door de prikpil).

Volgens de productinformatie van de fabrikant veroorzaakt de prikpil verlies van botdichtheid. Naarmate de gebruiksduur langer is, is het verlies sterker. De botdichtheid lijkt weer toe te nemen als de prikpil wordt gestaakt. Er zijn ook osteoporotische fracturen gemeld als bijwerking, maar onduidelijk is of deze daadwerkelijk toegeschreven kunnen worden aan de prikpil. Op basis van gegevens van een cohort gebruiksters van de prikpil (n = 41.876) uit de General Practice Research Database, met een maximale follow-up van 15 jaar blijkt dat het risico op fracturen bij prikpilgebruiksters voor en na het gebruik verhoogd is in vergelijking met niet-gebruiksters, maar dat prikpilgebruik het risico niet verder verhoogt. Dit onderzoek levert geen informatie over een eventueel verhoogde kans op fracturen bij voormalig prikpilgebruiksters op latere leeftijd. De fabrikant geeft aan dat gebruik van de prikpil bij adolescenten alleen is geïndiceerd wanneer andere anticonceptiemethoden ongeschikt of onacceptabel worden geacht, vanwege de onbekende langetermijneffecten van botverlies tijdens de kritieke periode voor botgroei. Daarnaast adviseert de fabrikant om ook bij vrouwen van andere leeftijden die langdurig de prikpil gebruiken een inschatting te maken van het risico ten opzichte van de voordelen, omdat verlies van botmineraaldichtheid kan optreden bij vrouwen van alle leeftijden. 23 In een cochranereview (13 onderzoeken) naar de invloed van hormonale anticonceptie op fractuurrisico werden geen onderzoeken gevonden met fractuurrisico als uitkomstmaat. 36

Bewijs alle methodes

De review van Trussel biedt geaggregeerde informatie over de betrouwbaarheid van de verschillende anticonceptiemethoden. De auteurs schatten op basis van review van de literatuur de kans op zwangerschap voor elke methode bij geheel correcte toepassing (‘perfect use’) in. Zij berekenden op basis van onderzoeksgegevens van de Amerikaanse National Survey of Family Growth de kans op zwangerschap voor elke methode bij toepassing zoals dat in de praktijk gebeurt (‘typical use’). Zie tabel 4 voor hun bevindingen. 37 De gegevens van Trussell over ‘typical use’ zijn overigens niet zonder meer te extrapoleren naar de Nederlandse situatie, omdat de gezondheidszorg in de Verenigde Staten minder goed beschikbaar is voor een groot deel van de bevolking. Het zou dus goed kunnen dat in de Verenigde Staten minder vrouwen adequate uitleg krijgen over het juiste gebruik van anticonceptie, en de methodes minder vaak correct toepassen dan Nederlandse vrouwen. Er zijn geen onderzoeken naar de betrouwbaarheid van anticonceptie bij ‘typical use’ in Nederland.

Ook een Frans retrospectief dwarsdoorsnede cohortonderzoek, biedt gegevens over de betrouwbaarheid van een aantal anticonceptiemethodes bij ‘typical use’. Dit werd onderzocht in een cohort vrouwen van 15 jaar en ouder (n = 48.090) die in het jaar 2012 vergoeding kregen voor hun anticonceptiemethode. Vrouwen die tussen 2009 en 2011 vergoeding kregen voor een niet-gebruiksafhankelijke methode, zoals een spiraal of implantatiestaafje, zaten ook in het cohort. Er werd gebruikgemaakt van gegevens uit een zorgverzekeringsdatabase. Studenten zaten vanwege een ander zorgverzekeringssysteem niet in deze database, en gebruiksters van anticonceptiemethodes die niet vergoed werden, zoals de pleister en ring, konden in de verzekeringsdatabase niet geïdentificeerd worden. Het aantal zwangerschappen werd bepaald over het jaar 2012. Vrouwen die in 2012 gestart waren met een methode telden na een maand mee in de analyses. Gegevens over het optreden van zwangerschap werden ontleend aan gegevens over ziekenhuisopname gerelateerd aan het eind van de zwangerschap (bevalling, zwangerschapsonderbreking, miskraam), ambulante zwangerschapsonderbreking of het voorschrift voor misoprostol (na miskraam). De onderzoekers gingen er hierbij van uit dat elke zwangerschap ongewenst was; gegevens over het voortijdig stoppen met anticonceptie ontbraken in de zorgverzekeringsdatabase. Dit kan bij gebruiksafhankelijke methodes meer dan bij niet-gebruiksafhankelijke methodes een overschatting geven van het aantal ongewenste zwangerschappen. Bij het verlopen van een pilvoorschrift was vanzelfsprekend wel duidelijk dat de vrouw de methode niet meer gebruikte. Er is niet gecorrigeerd voor confounders, maar er werd wel gestratificeerd voor de leeftijd. De bevindingen staan samengevat in tabel 5. Dit onderzoek werd door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 38 Los van de beperkingen van dit onderzoek lijken de bevindingen die van Trussell et al. te ondersteunen dat niet-gebruiksafhankelijke methodes, zoals spiralen en het implantatiestaafje, in de praktijk betrouwbaarder zijn dan gebruiksafhankelijke methodes, zoals de pil.

Bewijs per anticonceptiemethode

Orale combinatiepreparaten

In een longitudinaal retrospectief onderzoek werd vrouwen die tussen 1982 en 1984 in Nederland een zwangerschapsonderbreking ondergingen gevraagd naar hun anticonceptiegebruik voor en tijdens het ontstaan van de ongewenste zwangerschap. 1 op de 5 vrouwen meldde de pil te hebben gebruikt, maar van deze vrouwen had slechts 1 op de 8 de pil geheel volgens de instructies gebruikt. Vrouwen van wie bleek dat zij fouten hadden gemaakt in de toepassing van de pil, werden uitgesloten van de analyses. Berekend werd dat de kans op zwangerschap bij correct gebruik van de pil slechts 2 op de 10.000 gebruiksjaren bedraagt. Braken, diarree en interacties met medicatie, zoals antibiotica, konden in 20% van de gevallen het falen van de methode verklaren. 39 Beperkend voor de kwaliteit van dit onderzoek is vooral het risico op herinneringsbias. Het resultaat van Ketting et al. is desalniettemin in lijn met de resultaten uit onderzoeken waarop Trussell et al. hun cijfers over de zwangerschapskans bij correct gebruik baseren: Preston (1972), Ledger (1970), Hernadi (2009) en Kroll (2010). 37

Er is minder sterk bewijs voor de betrouwbaarheid van pillen met 20 microg ethinylestradiol dan voor pillen met ≥ 30 microg ethinylestradiol. In een cochranereview van 20 onderzoeken (n = 11.392) werd geen verschil gevonden in betrouwbaarheid tussen pillen met 20 en pillen met 30 microg ethinylestradiol, maar de kwaliteit van het bewijs was door diverse methodologische tekortkomingen in de onderzoeken echter onvoldoende om betrouwbare conclusies te trekken. 40 Ditzelfde geldt voor het bewijs uit 3 cochranereviews waarin onder andere de betrouwbaarheid van 2- en 3-fasenpillen ten opzichte van elkaar en van 1-fasepillen werd onderzocht. Er werden geen duidelijke verschillen in betrouwbaarheid aangetoond. 41 42 43 Daarnaast is er weinig bekend over relatief nieuwe orale combinatiepreparaten, zoals de 4-fasenpil en preparaten voor continu gefaseerd gebruik. De betrouwbaarheid van de 4-fasenpil met oestradiolvaleraat en dienogest is onderzocht in 2 niet-vergelijkende onderzoeken en 1 onderzoek waarin deze pil werd vergeleken met levonorgestrel/ethinylestradiol (n = 2265, 18 tot 35 jaar, follow-up 7 tot 20 cycli). De kans op zwangerschap was 1% per jaar. 44

Pleister en ring

In een cochranereview wordt de betrouwbaarheid van de combinatiepil vergeleken met de pleister en de ring. De duur van de onderzoeken varieerde van 3 tot 13 cycli. In 8 RCT’s (n = 2543) werd de ring vergeleken met de combinatiepil. Uit een meta-analyse volgde de conclusie dat er geen significant verschil bestond in de zwangerschapskans tussen de pil en de vaginale ring. Een aparte meta-analyse van de 2 RCT’s (n = 1115), waarin specifiek de vergelijking werd gemaakt tussen de vaginale ring en de combinatiepil van 1e keuze (met ethinylestradiol 30 microg en levonorgestrel 150 microg), liet ook zien dat de betrouwbaarheid vergelijkbaar was (OR 1,01; 95%-BI 0,29 tot 3,51). In 3 RCT’s werd de pleister vergeleken met de combinatiepil. Slechts in 1 RCT (n = 96) werd de pleister specifiek vergeleken met de combinatiepil met ethinylestradiol 30 microg en levonorgestrel. Er werd in deze onderzoeken geen significant verschil gevonden in het aantal zwangerschappen (geen meta-analyse verricht, OR voor vergelijking met meest gangbare combinatiepil niet te berekenen). 45 De kwaliteit van de onderzoeken uit deze cochranereview is matig, vanwege een hoge mate van uitval (> 20%) in 5 onderzoeken. De uitval was hoger in onderzoeken met een langere follow-upduur, wat te verklaren is, maar was in 2 onderzoeken ongelijk verdeeld over de onderzoeksgroepen. Daarnaast is in een onderzoek de ‘intention to treat’-analyse gedeeltelijk niet goed uitgevoerd.

Spiralen

Uit verschillende onderzoeken blijkt dat de hormoonspiraal met 52 mg levonorgestrel (dagelijkse afgifte 20 microg levonorgestrel) effectief is wat betreft het voorkomen van zwangerschappen. Diverse onderzoeken vonden een kans op zwangerschap van 0,1 tot 0,2 per 100 vrouwen per jaar. Het cumulatieve zwangerschapspercentage na 5 jaar was 0,5 tot 1,0 per 100 vrouwen. 46 47 48 Een cochranereview (25 RCT’s, waarvan 9 in meta-analyse) vergeleek de hormoonspiraal met andere reversibele anticonceptiemethoden, vooral met orale combinatiepreparaten of de koperspiraal met > 250 mm2 koper. Er werd geen significant verschil in betrouwbaarheid gevonden tussen enerzijds de hormoonspiraal en anderzijds orale combinatiepreparaten en de koperspiraal. 49 In een 10 jaar durende multicenter RCT (20 centra waarvan 11 Chinees; n = 3836) werd de betrouwbaarheid van koper- en hormoonspiralen onderzocht. Het onderzoek duurde langer dan de periode waarvoor de spiralen zijn geregistreerd. Na 7 jaar is het onderzoek voortijdig gestaakt nadat de fabrikant van het de hormoonspiraal had aangegeven dat deze na 7 jaar onvoldoende betrouwbaar was. Na 7 jaar droegen nog 989 van de oorspronkelijk 1914 gerandomiseerde vrouwen de koperspiraal (met 380 mm2 koper) en nog 717 van de oorspronkelijk 1922 gerandomiseerde vrouwen de hormoonspiraal. Voor de hormoonspiraal bedroeg het cumulatieve zwangerschapscijfer na 1, 5 en 7 jaar respectievelijk: 0,12, 0,53 en 0,53 per 100 vrouwen. Voor de koperspiraal bedroeg dit respectievelijk 0,64, 1,85 en 2,45 per 100 vrouwen. 50 Beperkend voor de kwaliteit van het onderzoek van Rowe et al. is dat er geen ‘intention to treat’-analyse werd uitgevoerd. Ook in een ander onderzoek (n = 496) werd de betrouwbaarheid van de hormoonspiraal onderzocht na 6 en 7 jaar, dus na het verstrijken van de periode waarvoor het spiraaltje is geregistreerd. In jaar 6 en 7 bedroeg het zwangerschapscijfer respectievelijk 0,25 (95%-BI 0,04 tot 1,42) en 0,43 (95%-BI 0,08 tot 2,39) per 100 vrouwjaren. 51 De bevindingen van Teal et al., die 1714 vrouwen na plaatsing van een hormoonspiraal volgden, zijn hiermee ook in lijn. Na 5 jaar droegen nog 495 vrouwen het hormoonspiraaltje. Het cumulatieve zwangerschapscijfer na 5 jaar bedroeg 0,92%. Na 5 jaar droeg echter slechts 25% nog het spiraaltje. 52

Overige methodes met alleen progestageen

Zie gegevens Trussell et al. (hierover zijn geen afzonderlijke publicaties gevonden).

Vasectomie

Het risico op na vasectomie persisterende aanwezigheid van levende zaadcellen in het spermamonster varieert van 0,2 tot 5,3% en het risico op rekanalisatie na aangetoonde azoöspermie bedraagt 0,03 tot 1,2%. 32

Laparoscopische sterilisatie vrouw

Zwangerschappen na sterilisatie kunnen optreden door sterilisatie in de luteale fase, door technische fouten tijdens de procedure of door het falen van de methode zelf. Uit een follow-uponderzoek van 10.685 sterilisaties verricht in 16 Amerikaanse centra blijkt de kans op zwangerschap na 10 jaar 18,5 per 1000 procedures (zie tabel 6). De Filshie-clip was toen niet in Amerika beschikbaar. Mogelijk hebben Filshie-clips dezelfde failure rate. 53 Met het oog op de betrouwbaarheid van een specifieke laparoscopische sterilisatietechniek is er geen voorkeur voor de Filshie Clip, Fallope ring of bipolaire coagulatie. 8

Methoden die rekening houden met vruchtbare dagen

Er zijn beperkte gegevens over de betrouwbaarheid van de diverse methoden die rekening houden met vruchtbare dagen. De onderzoeken zijn van lage tot matige kwaliteit en zijn meestal gefinancierd door de onderneming die de methode promoot. Er is een grote variatie in de gevonden betrouwbaarheidscijfers, ook binnen onderzoeken naar eenzelfde methode. 54 10 Om een indruk te krijgen van de betrouwbaarheid:

Temperatuurmethode

In een onderzoek van Marshall et al. uit 1968 met 502 stellen (8294 cycli) bedroeg het zwangerschapscijfer 6,6 per 100 vrouwjaren bij stellen (n = 321) en 19,3 per 100 vrouwjaren bij stellen (n = 225) die zowel voor als na de vruchtbare periode onbeschermde coïtus hadden. 10 Berglund et al. vonden in een observationeel onderzoek onder 22.785 gebruikers van de Natural Cycles® App, die gemiddeld gedurende 9,8 maand gegevens aanleverden, een zwangerschapscijfer van 6,9 per 100 vrouwjaren (95%-BI 6,5-7,2). Er waren in de onderzoeksperiode oorspronkelijk 26.967 vrouwen die zich registreerden, maar een deel van hen voldeed niet aan de inclusiecriteria, omdat ze onvoldoende informatie aanleverden. Van de geïncludeerde deelneemsters viel gedurende het jaar follow-up een aanzienlijk deel af: na 6 maanden waren er slechts gegevens van 15.224 vrouwen, na 12 maanden nog 6944. Het is dus de vraag of het onderzoeksresultaat representatief is voor alle gebruiksters van de Natural Cycles® App. 55

Beoordeling cervixslijm

Uit 3 onderzoeken, van Ball et al. (1976), WHO (1981) en Arevalo et al. (2004), respectievelijk met 122 stellen/1626 cycli; 725 deelnemers/onbekend aantal cycli; en onbekend aantal deelnemers/cycli, blijkt dat bij goede toepassing van de methode het zwangerschapscijfer ongeveer 3 per 100 vrouwjaren bedraagt. Bij niet-optimale toepassing is dit een stuk hoger. 10

Kalendermethode

Een meta-analyse van Kambic et al. (1996) concludeert dat de gemiddelde zwangerschapskans na een jaar 20% (range 4-57) bedraagt. 10

Symptothermale methode

In een prospectief observationeel onderzoek (n = 900, 17.638 cycli) van Frank-Hermann et al. (2007) werd de effectiviteit van een symptothermale methode (Sensiplan®) onderzocht. Vrouwen met een onregelmatige cyclus, of leeftijd > 45 jaar (premenopauze) werden uitgesloten. Van de 900 vrouwen gebruikten 509 een condoom in combinatie met de symptothermale methode, de overige vrouwen gebruikten geen condoom, maar deden wel aan periodieke onthouding. Na 13 cycli participeerden nog 434 vrouwen (waarvan 136 vrouwen alleen de symptothermale methode toepasten). Het zwangerschapscijfer bedroeg na 13 maanden 1,79 ± 0,52 per 100 vrouwen in het hele cohort. In het cohort dat een condoom gebruikte tijdens de vruchtbare dagen bedroeg het zwangerschapscijfer 1,62 ± 0,89 en in het cohort dat geen condoom gebruikte 2,02 ± 0,72. Bij vrouwen die onbeschermde coïtus hadden tijdens de vruchtbare periode bedroeg het zwangerschapscijfer na 13 maanden 7,47 per 100 vrouwen. 56 10

Algemeen

Duane et al. beoordeelden met behulp van een evidence-based scoresysteem de betrouwbaarheid van 40 apps die ontwikkeld zijn voor natuurlijke anticonceptiemethoden. De adviezen van de apps werden vergeleken met evidence-based gegevens over vruchtbare dagen. Slechts 6 apps hadden een maximale score voor het accuraat voorspellen van vruchtbare en/of onvruchtbare dagen. 57

Pessarium

Het risico op zwangerschap is bij gebruik van een diafragma (in combinatie met een spermicide) ongeveer 6% bij ‘perfect use’. 37 Een variant op het pessarium is een portiokapje, FemCap. In een eerdere publicatie over de betrouwbaarheid van anticonceptiemethodes onderzocht Trussel beide varianten. Het risico op zwangerschap bij gebruik van de FemCap varieerde in dat onderzoek tussen 9 (bij nulliparae) tot 26% (bij multiparae) bij ‘perfect use’. Voor het pessarium bedroeg het risico 6%. 58

Samenvattende conclusie

Combinatiepreparaten, methodes met alleen progestageen, spiralen en definitieve anticonceptiemethodes behoren tot de meest betrouwbare anticonceptiemethodes. De betrouwbaarheid van overige methodes, zoals barrièremethodes, en natuurlijke methodes is in het algemeen een stuk minder. Voor alle methodes geldt dat juiste toepassing van groot belang is voor een optimale betrouwbaarheid.

Achtergrond

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van hormonale anticonceptie, inclusief de hormoonspiraal, invloed heeft op het cortisolmetabolisme. In theorie zou dit kunnen bijdragen aan het ontstaan van stemmingsklachten. 59 De klinische consequenties hiervan zijn onduidelijk. Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas meldt 1-10% van de vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken daarvan depressieve klachten of stemmingswisselingen te ervaren. 60

Uitgangsvraag

Heeft het gebruik van hormonale anticonceptie invloed op de stemming? 

Cruciale uitkomstmaten

• Depressieve klachten /diagnose depressie (via screeningsinstrument of zelfrapportage)
• 1e diagnose depressie
• Gebruik antidepressiva
• Beloop van een bestaande depressie
• Suïcide(poging)

Voor het beantwoorden van de vraag wordt gebruikgemaakt van de systematische reviews van Schaffir, Worly en Pagano. 61 62 63 Daarnaast is gebruikgemaakt van later verschenen observationeel onderzoek van Skovlund. 64 65

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

Schaffir

In deze systematische review wordt onder andere onderzocht wat de invloed is van het gebruik van combinatiepreparaten op het ontstaan van stemmingsklachten en depressie. Onderzoeken naar de toepassing van combinatiepreparaten voor de behandeling van ernstige premenstruele klachten (PMDD) werden uitgesloten. De reviewers vonden 13 onderzoeken (n = 36.014). Vrijwel alle onderzoeken hadden een observationele onderzoeksopzet; het merendeel waren prospectieve cohortonderzoeken. 61

Worly

In deze systematische review wordt onder andere onderzocht wat de invloed is van het gebruik van anticonceptiemethodes met alleen progestageen op het ontstaan van depressie. Zij vonden 26 onderzoeken. In 6 daarvan werd de prikpil onderzocht: 4 prospectieve cohortonderzoeken (n = 3152) en 2 beschrijvende dwarsdoorsnedeonderzoeken (n = 788). In 5 beschrijvende onderzoeken (n = 1065) werd het implantatiestaafje onderzocht. In 5 onderzoeken werd de hormoonspiraal onderzocht (2 RCT’s (n = 719), 2 prospectieve cohortonderzoeken (n = 1.064.109) en 1 beschrijvend prospectief onderzoek (n = 120)). De pil met alleen progestageen werd onderzocht in 3 onderzoeken (n = 1.063.285). De invloed van methodes met alleen progestageen op depressie bij vrouwen met post-partumdepressie werd onderzocht in 4 onderzoeken, voornamelijk met de prikpil (n = 881). De invloed bij vrouwen met een depressie (huidig, of in het verleden) werd onderzocht in 3 onderzoeken met de prikpil, de pil met alleen progestageen en het implantatiestaafje (n = 2045). 62

Pagano

Deze systematische review onderzocht de invloed van hormonale anticonceptiva (combinatiepreparaten, methoden met alleen progestageen, hormoonspiraal) op het beloop van depressie en bipolaire stoornis. De reviewers zochten RCT’s, cohortonderzoeken en patiënt-controleonderzoeken met vrouwen die de diagnose depressie of bipolaire stoornis hadden, of boven de grenswaarde van een gevalideerd screeningsinstrument voor deze aandoeningen scoorden. Onderzoeken naar het effect van hormonale anticonceptie als therapie voor premenstruele klachten, en onderzoeken met gezonde vrouwen werden uitgesloten. De onderzoekers vonden er 6, voornamelijk prospectieve cohortonderzoeken, waarvan 3 met vrouwen die op een screeningsinstrument voldeden aan de criteria voor depressie (n = 10.036), en 3 onderzoeken met vrouwen met de klinische diagnose depressie of bipolaire stoornis (n = 1724). 1 van de aspecten op basis waarvan de kwaliteit van de onderzoeken werd beoordeeld was de kwaliteit van correctie voor confounders. 63

Skovlund 2016

In een Deens cohortonderzoek met vrouwen van 15 tot 34 jaar oud (n = 1.061.997) werd onderzocht of vrouwen die hormonale anticonceptiva (combinatiepreparaten, methoden met alleen progestageen, hormoonspiraal) gebruiken vaker antidepressiva gebruikten en of er een relatie was met de diagnose depressie. Ook werd onderzocht of leeftijd, type anticonceptie en de duur van het gebruik van invloed waren. Data van een nationaal voorschrijfsysteem werden gecombineerd met data van een psychiatrisch onderzoeksregister. Er waren dus geen gegevens over depressiediagnoses bij de huisarts. De vrouwen in het cohort werden gemiddeld 6,4 jaar gevolgd. In die periode was 56% van de vrouwen uit het cohort huidige of recente gebruikster van hormonale anticonceptie. Exclusiecriteria waren onder andere een depressie of antidepressivagebruik in het verleden. Gebruiksters van de prikpil en het implantatiestaafje werden niet meegenomen in de analyses, omdat de onderzoekers verwachtten dat bij hen relatief vaak sprake zou zijn van confounding door de indicatie voor het gebruik van deze methode (vaker psychiatrische patiënten). Dit onderzoek werd deels gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 64

Skovlund 2018

Voor de vervolgpublicatie, waarin ook het risico op suïcide(pogingen) werd onderzocht, werden ook gegevens van de nationale doodsoorzakenregistratie gekoppeld. In totaal waren er 6.999 suïcidepogingen en 71 suïcides gedurende bijna 4 miljoen vrouwjaren. Een deel van de resultaten uit dit onderzoek over methodes met alleen progestageen is ook meegenomen in de systematische review van Worly et al., maar de resultaten worden in dit detail ook apart besproken. Ook deze vervolgpublicatie werd deels gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 65

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs voor de uitkomsten depressieve klachten/diagnose depressie (via screeningsinstrument of zelfrapportage) en beloop bestaande depressie is zeer laag. De onderzoeken waren observationeel en hadden diverse methodologische tekortkomingen. Resultaten uit onderzoeken zijn inconsistent vanwege het ontbreken van uniformiteit in onderzoeksopzetten (verschillen in patiëntpopulaties, verschillende methodes om depressieve klachten te evalueren). Het instrument dat voor screening op depressieve klachten werd gebruikt verschilde per onderzoek; en in veel onderzoeken werd alleen op basis van zelfrapportage geëvalueerd.

De kwaliteit van het bewijs voor de uitkomsten 1e diagnose depressie, 1e gebruik antidepressiva en suïcidepoging is laag. Het onderzoek is observationeel van opzet, maar van voldoende omvang en van goede kwaliteit.

Effectiviteit

Combinatiepreparaten versus geen hormonale anticonceptie

Depressieve klachten/diagnose depressie (via screeningsinstrument of zelfrapportage)
Schaffir: in 11 van de 13 onderzoeken werden geen verschillen, of zelfs juist positieve verschillen, gevonden in de stemming of kans op diagnose depressie. Ook in de 4 grotere retrospectieve cohortonderzoeken waarin depressieve klachten op gestandaardiseerde manier werden geëvalueerd, werd geen negatieve invloed aangetoond.

1e diagnose depressie
Skovlund: RR diagnose depressie bij gebruik combinatiepreparaten RR 1,1 (95%-BI 1,08 tot 1,14). Incidentie depressie respectievelijk 0,30 versus 0,28 per 100 persoonsjaren. Grootste RR bij meisjes 15-19 jaar: 1,7 (95%-BI 1,63 tot 1,81).

1e gebruik antidepressiva
Skovlund 2016: RR 1,23 (95%-BI 1,22 tot 1,25). Incidentie respectievelijk 2,2 en 1,7 per 100 persoonsjaren. RR voor de pleister 2,0 (95%-BI, 1,76 tot 2,18) en voor de vaginale ring 1,6 (95%-BI 1,55 tot 1,69). Grootste RR (alle combinatiepreparaten) in de leeftijdscategorie van 15-19 jaar: 1,8 (95%-BI 1,75 tot 1,84).

Beloop bestaande depressie
Pagano: er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van combinatiepreparaten invloed heeft op het beloop van een reeds bestaande depressie of depressieve klachten.

Suïcide(poging)
Skovlund 2018: RR suïcidepoging 1,91 (95%-BI 1,79 tot 2,03). In de leeftijdscategorie van 15-19 jaar was het risico het sterkst verhoogd. 65

Methodes met alleen progestageen versus geen hormonale anticonceptie

Depressieve klachten/diagnose depressie (via screeningsinstrument of subjectieve gegevens)

Worly:

• Pil met alleen progestageen: in 2 kleine onderzoeken geen, respectievelijk positieve, invloed op depressie.
• Implantatiestaafje: geen klinisch relevante invloed aangetoond.
• Prikpil: in 3 van de 4 onderzoeken waarin depressie met een gevalideerd instrument werd gemeten werd geen negatieve invloed van de prikpil op depressie aangetoond. In het 4e onderzoek wel, maar hierin waren de afkapwaarden voor de diagnose depressie anders, de patiëntenpopulatie ouder en meer vrouwen stopten met het gebruik van de prikpil, wat vergelijking met de andere onderzoeken lastig maakt. In 2 onderzoeken met alleen zelfrapportage als meetinstrument leek depressie wel vaker voor te komen bij de prikpil.
• Hormoonspiraal: in de meerderheid van de onderzoeken geen, of geen klinisch relevante, invloed aangetoond.

1e diagnose depressie
Skovlund:

• Pil met alleen desogestrel: RR 1,2 (95%-BI 1,06 tot 1,42). RR bij meisjes van 15 tot 19 jaar het grootst: 2,3 (95%-BI 1,68 tot 3,08).
• Implantatiestaafje: geen gegevens.
• Prikpil: geen gegevens.
• Hormoonspiraal: RR 1e diagnose depressie 1,4 (95%-BI 1,22 tot 1,50). RR bij meisjes van 15-19 jaar het grootst: 3,2 (95%-BI 2,08 tot 5,03).

1e gebruik antidepressiva
Skovlund:

• Pil met alleen progestageen (desogestrel): RR 1,4 (95%-BI 1,30 tot 1,46). RR bij meisjes van 15-19 jaar het grootst: 2,3 (95%-BI 2,03 tot 2,69).
• Implantatiestaafje: geen gegevens.
• Prikpil: geen gegevens.
• Hormoonspiraal: RR 1,4 (95%-BI 1,31 tot 1,42). RR bij meisjes van 15-19 jaar het grootst: 3,1 (95%-BI 2,47 tot 3,84).

Beloop bestaande depressie
Depressie: geen aanwijzingen dat bestaande depressie verergert. 62 63

• Post-partumdepressie: inconsistente resultaten (voornamelijk onderzoek over prikpil). 62

Suïcide(poging)
Skovlund:

• Pil met alleen progestageen: RR 2,23 (95%-BI 1,77 tot 2,95).
• Implantatiestaafje: RR 4,42 (95%-BI 3,63 tot 5,39).
• Prikpil: geen associatie.
• Hormoonspiraal: RR 2,86 (95%-BI 2,06 tot 3,97).

In de leeftijdscategorie 15-19 jaar was het risico het sterkst verhoogd.

Alle hormonale anticonceptie versus geen hormonale anticonceptie

Invloed gebruiksduur
Het relatieve risico op zowel depressie en 1e gebruik antidepressiva bereikte een piek bij gebruiksduur 3 tot 6 maanden. Daarna nam het risico weer af. 64

Conclusie

• We zijn onzeker of hormonale anticonceptie (alle vormen), vooral bij jonge vrouwen, invloed heeft op de stemming of de kans op de diagnose depressie. Hetzelfde geldt voor invloed op een bestaande depressie.
• Mogelijk verhoogt het gebruik van hormonale anticonceptie, vooral bij jonge vrouwen, de kans op een 1e diagnose depressie, 1e gebruik antidepressiva of suïcidepoging.

Van bewijs naar aanbeveling

Er spelen veel factoren een rol bij het ontstaan van depressieve klachten en depressie (zie de NHG-Standaard Depressie). Op basis van het huidige wetenschappelijke bewijs over de invloed van hormonale anticonceptie op de stemming, dat van lage tot zeer lage kwaliteit is, valt niet te concluderen of hormonale anticonceptie een van deze factoren is. Vooral op basis van het onderzoek van Skovlund, dat van goede kwaliteit was, is echter niet uit te sluiten dat er negatieve invloed is, vooral bij adolescenten (15- 19 jaar) . In een soortgelijk Zweeds onderzoek van Zettermark (n = 815.662), dat vanwege het gebruik van een minder relevante uitkomstmaat (gebruik van psychotrope medicatie, zoals hypnotica, sedativa en antidepressiva, als samengevoegde uitkomstmaat) niet werd besproken in dit detail, werd ook bij jonge vrouwen de grootste invloed gevonden. De auteurs wijten dit overigens aan selectiebias: jonge vrouwen die depressieve klachten wijten aan hormonale anticonceptie zullen vaker stoppen met deze anticonceptiemethode, en zijn dus ondervertegenwoordigd in de oudere groepen.

In het huidige bewijs ziet de werkgroep onvoldoende onderbouwing om op grond van (angst voor) depressie(ve klachten) te kiezen voor niet-hormonale methodes. In een meta-analyse in het Geneesmiddelenbulletin, met een iets andere onderzoeksvraag, namelijk de invloed van hormonale anticonceptie op het ontstaan van depressie, komt men tot dezelfde conclusie. 66 Ook de WHO ziet depressie in het algemeen niet als belemmering voor het gebruik van hormonale anticonceptiva. 14

Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas meldt 1-10% van de vrouwen een gewichtstoename door hormonale anticonceptiemethodes. 60 De vraag is wat het wetenschappelijk bewijs is voor invloed van hormonale anticonceptiemethodes op het gewicht.

Combinatiepreparaten 

In een cochranereview worden van 47 RCT’s met een follow-upduur van minimaal 3 cycli (meestal 6 of 12) besproken waarin het effect op gewicht van een combinatiepreparaat is vergeleken met een ander combinatiepreparaat of placebo. Slechts 7 van de 78 vergelijkingen van allerlei combinatiepreparaten leverde een significant verschil in gewichtstoename op. De auteurs wijten dit aan een type I-fout (als je maar genoeg analyses uitvoert, is er vanzelf wel een significant). Het grootste verschil was 1,8 kg na 12 maanden in een RCT waarin 2 innameregimes van ethinylestradiol 30 microg/levonorgestrel 300 microg met elkaar werden vergeleken (een regime uitgaand van een cyclus van 28 dagen versus een regime uitgaand van een cyclus van 49 dagen). In geen van de 3 placebogecontroleerde RCT’s (n = 1255) werd significante gewichtstoename gevonden. Er werden geen verschillen gevonden in het aantal vrouwen dat stopte vanwege gewichtstoename. 67

In een prospectief observationeel onderzoek werd bij vrouwen die startten met een zelfgekozen anticonceptiemethode (n = 703) onderzocht wat het effect daarvan was op het gewicht. De vrouwen konden kiezen uit een combinatiepil (21 dagen ethinylestradiol 20 microg/desogestrel 150 microg, 2 dagen placebo, 5 dagen ethinylestradiol 10 microg; 245 vrouwen kozen hiervoor), de prikpil (medroxyprogestageen; 240 vrouwen), en niet-hormonale anticonceptie (sterilisatie, condoom, abstinentie; 218 vrouwen). Na 3 jaar verschilde de gewichtstoename bij gebruik van de combinatiepil (gemiddeld 1,5 kg, betrouwbaarheidsinterval niet vermeld) niet significant van de gewichtstoename bij niet-hormonale anticonceptie (gemiddeld 2,1 kg). 68

Methodes met alleen progestageen 

In een cochranereview worden 15 onderzoeken (5 RCT’s, 4 prospectieve niet-RCT’s en 6 retrospectieve onderzoeken) besproken waarin de invloed van methodes met alleen progestageen, voornamelijk de prikpil, op het gewicht werd onderzocht. In de meeste onderzoeken werden verschillende versies van methodes met alleen progestageen met elkaar vergeleken. Meta-analyse was niet mogelijk vanwege de verschillen in anticonceptiemethodes en uitkomstmaten. De prikpil werd in 2 retrospectieve onderzoeken vergeleken met een koperspiraal. In het ene onderzoek (n = 100) werd na 120 maanden geen verschil in gewichtstoename gevonden. In het andere onderzoek (n = 758) was de gewichtstoename bij gebruiksters van de prikpil na jaar 1, 2 en 3 significant groter (gemiddeld 2 tot 3 kg). In de 4 onderzoeken waarin verschillende varianten van de prikpil werden vergeleken werd na 1 tot 3 jaar een gewichtstoename gevonden van gemiddeld 0,33 kg, 5,8 kg, 3,3 kg en 3,5 kg. In een onderzoek werd een versie van het implantatiestaafje die niet in Nederland op de markt is vergeleken met de koperspiraal. De gewichtstoename met het implantatiestaafje was na 1 jaar iets groter dan met de koperspiraal (gemiddeld 1 kg), maar na 3 jaar was er geen verschil. In het enige onderzoek (n = 51) met de pil met alleen progestageen, waarin twee varianten daarvan met elkaar werden vergeleken, was de gewichtstoename in beide groepen nihil. Er werd geen onderzoek gevonden naar de invloed van de hormoonspiraal op het gewicht. 69

In het hierboven besproken prospectieve observationele onderzoek was de gewichtstoename bij gebruiksters van de prikpil significant groter dan bij gebruiksters van niet-hormonale anticonceptiemethodes (gemiddelde gewichtstoename na 3 jaar respectievelijk 5,1 kg en 2,1 kg). De gewichtstoename was het grootst tijdens de 1e 18 maanden van het gebruik. 68

Combinatiepreparaten versus methodes met alleen progestageen 

In de besproken cochranereview van Lopez werden ook 3 onderzoeken gevonden waarin de prikpil werd vergeleken met combinatiepreparaten of een progestageen aangevuld met oestrogeensupplement. In 2 daarvan werd geen verschil gevonden tussen de groepen. In het 3e onderzoek was lichaamsgewicht geen uitkomstmaat, maar werden wel significante verschillen gevonden in het vetpercentage (gemiddeld verschil 11% ten nadele van de prikpil). 69

In het hierboven besproken prospectieve observationele onderzoek was de gewichtstoename bij gebruiksters van de prikpil significant groter dan bij gebruiksters van combinatiepreparaten (gemiddelde gewichtstoename na 3 jaar respectievelijk 5,1 kg en 1,5 kg). 68

Kwaliteit van het bewijs 

De kwaliteit van het bewijs is laag. Gallo et al. waarderen de kwaliteit van de door hun besproken onderzoeken als laag. De methoden van de onderzoeken, zoals voor randomisatie, zijn slecht beschreven. Adequate allocatie vond maar bij 2 onderzoeken plaats en maar 10 onderzoeken waren dubbelblind. Over ‘intention to treat’-analyse werd bij 33 onderzoeken niets benoemd. Slechts in 1 onderzoek was gewicht een primaire uitkomstmaat en vaak was het onduidelijk hoe het gewicht is gemeten (gemeten door patiënt of onderzoeker). Data over loss to follow-up ontbreken. 67 Lopez et al. beoordelen de kwaliteit van de door hen besproken onderzoeken als laag tot matig. De meeste onderzoeken waren niet gerandomiseerd en in de meeste onderzoeken werd niet gecorrigeerd voor confounders voor gewichtstoename. In retrospectieve onderzoeken is er een risico op herinneringsbias. 69

De kwaliteit van het bewijs uit het onderzoek van Berenson is zeer laag, omdat het een observationeel onderzoek was met diverse methodologische tekortkomingen. De vrouwen mochten zelf de methode kiezen, de onderzoekers waren niet geblindeerd en de uitval na 3 jaar was erg hoog (37%). Uit een aanvullende analyse bleek dat gebruiksters van de prikpil die na 6 maanden > 5% gewichtstoename hadden ten opzichte van de start significant vaker voortijdig stopten met deelname aan het onderzoek dan de degenen die geen gewichtstoename hadden (32,6% versus 12,5%). Dit veroorzaakt een groot risico op vertekening van de resultaten. 68

Conclusie

Er is onvoldoende wetenschappelijk bewijs voor het bestaan van invloed van combinatiepreparaten op het lichaamsgewicht. Er zijn wel aanwijzingen dat de prikpil een gewichtstoename van enkele kilo’s veroorzaakt. Andere methodes met alleen progestageen lijken geen invloed op het lichaamsgewicht te hebben.

Overweging

Angst voor gewichtstoename is in de dagelijkse praktijk een veelvoorkomende reden om niet te starten of om te stoppen met hormonale anticonceptie. 

Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas meldt < 1% van de vrouwen die combinatiepreparaten gebruiken en 1-10% van de vrouwen die methodes met alleen progestageen gebruiken hierdoor een afname van het seksueel verlangen te ervaren. 60 Vraag is wat het wetenschappelijk bewijs is voor invloed van gebruik van hormonale anticonceptiva op het seksueel verlangen:

• In de NHG-Standaard Seksuele klachten wordt een overzichtsartikel besproken van 30 oudere RCT’s en observationele onderzoeken naar de invloed van orale combinatiepreparaten op het seksueel verlangen. De bevindingen waren tegenstrijdig. Mede door de methodologische beperkingen konden geen conclusies worden getrokken. 70
• In een klein gedeeltelijk gerandomiseerd onderzoek werd de seksuele beleving van de vrouw en partner vergeleken tussen vrouwen met de vaginale hormonale ring (n = 26), een oraal anticonceptivum (20 microg ethinylestradiol en 150 microg desogestrel, n = 25) en vrouwen zonder hormonale anticonceptie (n = 25). Vrouwen werden gerandomiseerd voor 1 van de anticonceptiegroepen; de controlegroep werd niet door randomisatie samengesteld. De vrouwen uit deze groep waren willekeurig gekozen uit een groep die geen hormonen wilde gebruiken. De basiskarakteristieken waren tussen alle groepen vergelijkbaar, ook seksuele beleving. Bij aanvang van het onderzoek en na 3 en 6 maanden vulden de vrouwen een vragenlijst in over veel verschillende aspecten van de seksuele beleving. Na 3 maanden was er een algehele verbetering in seksueel functioneren te zien in de vaginale ring- en orale anticonceptiegroep ten opzichte van de controlegroep (plezier aan seks, angst, frequentie en intensiteit van het orgasme, tevredenheid, seksuele interesse). Na 6 maanden was er geen verdere verandering te zien. De frequentie van het seksueel contact nam toe in beide groepen na 3 en 6 maanden ten opzichte van de controlegroep. Na 6 maanden bedroeg de wekelijkse frequentie in de vaginale ringgroep en orale anticonceptiegroep ten opzichte van de controlegroep respectievelijk 4,4 ± 1,8 en 4,5 ± 0,8 versus 3,0 ± 1,0, p < 0,001). In dit onderzoek hebben de vaginale ring en orale anticonceptie dus geen negatief effect op de seksuele beleving van de vrouw en haar partner vergeleken met een controlegroep. De kwaliteit van het bewijs is laag, vanwege het ontbreken van adequate randomisering, het feit dat geen ‘intention to treat’-analyse is verricht en imprecisie door lage aantallen patiënten. 71
• In een onderzoek werd bij Zweedse vrouwen de relatie tussen gebruik van hormonale anticonceptie en seksueel verlangen onderzocht. Er werden 3740 vrouwen benaderd, de respons was 49,5% (n = 1851). 44% gebruikte een combinatiepreparaat en 12% de pil met alleen progestageen, 15% gebruikte geen anticonceptie. Gebruiksters van hormonale anticonceptie ervaarden sinds de start met de anticonceptiemethode significant vaker dat ze minder zin in seks hadden dan gebruiksters van niet-hormonale anticonceptie (27% versus 12%). Wel of geen partner hebben leek in dit onderzoek een vergelijkbare invloed op seksueel verlangen te hebben als het gebruik van hormonale anticonceptie: vrouwen die een vaste partner hadden, hadden namelijk een 2 keer zo hoge kans op verminderd seksueel verlangen als vrouwen zonder vaste partner. De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Er is een risico op selectiebias, en bij de vraagstelling of de vrouw een verminderd seksueel verlangen ervaart dat toe te schrijven is aan het anticonceptivum lijkt het logisch dat relatief veel gebruiksters van hormonale anticonceptie bevestigend antwoorden, omdat van hormonale anticonceptie een negatieve invloed verwacht wordt, terwijl dit niet het geval is bij niet-hormonale anticonceptie. 72

Conclusie

Het is niet mogelijk om conclusies te trekken uit het beperkte onderzoek van lage kwaliteit.

Overwegingen

Verminderd seksueel verlangen komt als bijwerking voor bij < 1% van de vrouwen die combinatiepreparaten gebruiken, maar vaker bij vrouwen die methodes met alleen progestageen gebruiken. Verminderd seksueel verlangen is een multifactorieel bepaald probleem (zie de NHG-Standaard Seksuele klachten).

Achtergrond

Gezien de andere manier van toediening zouden de bijwerkingen van de pleister en ring kunnen verschillen van de bijwerkingen van orale combinatiepreparaten. Doordat de toediening niet oraal is, wordt het ‘first pass’-effect in de lever vermeden en kan de hormoondosering lager zijn bij eenzelfde biologische beschikbaarheid en betrouwbaarheid (zie ook het detail Contra-indicaties combinatiepreparaten algemeen). De bijwerkingen zouden door de lagere dosering minder kunnen zijn dan bij orale preparaten. Maar er kunnen ook andere bijwerkingen optreden, gerelateerd aan het dragen van de pleister op de huid, en van de ring in de vagina.

Uitgangsvraag

Wat zijn de verschillen in bijwerkingen tussen de pleister en orale combinatiepreparaten?

Cruciale uitkomstmaten

• Bijwerkingen
• Kans op stoppen (totaal en vanwege bijwerkingen)
• Cycluscontrole

Voor het beantwoorden van de vraag is gebruikgemaakt van de cochranereview van Lopez. 45 De gegevens over de ring worden aangevuld met ervaringen uit een landelijk ‘NuvaRing-ervaringsproject’, gestart door de fabrikant, en een publicatie over gedane meldingen bij Bijwerkingencentrum Lareb. 73 74

Resultaten

Beschrijving onderzoek

De vraagstelling van de cochranereview was of er verschillen in effectiviteit en bijwerkingen bestaan tussen niet-orale en orale combinatiepreparaten. Er worden 5 RCT’s (n = 3822) besproken waarin de pleister wordt vergeleken met orale anticonceptie en 10 RCT’s (n = 3042) waarin de vaginale ring wordt vergeleken met orale anticonceptie. Uitkomstmaten waren: contraceptieve effectiviteit, cycluscontrole, therapietrouw en bijwerkingen. De gegevens uit deze review over contraceptieve effectiviteit staan beschreven in het detail Contra-indicaties combinatiepreparaten algemeen. De follow-upperiode bedroeg minimaal 3 en maximaal 12 maanden. Het merendeel van de ingesloten onderzoeken werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 45

Het ‘NuvaRing-ervaringsproject’ werd in 2003 door de fabrikant gestart bij de introductie van de ring. Door 257 Nederlandse huisartsen werden bij 1130 vrouwen prospectief gegevens verzameld tijdens de 1e 3 maanden van gebruik. 73

Passier et al. beschrijven 8 meldingen die bij het Lareb zijn gedaan over expulsie van de ring. 74

Kwaliteit van het bewijs

De kwaliteit van de onderzoeken uit deze cochranereview is laag. Er werd afgewaardeerd vanwege een risico op bias door het niet correct uitvoeren van de ‘intention to treat’-analyses, het ontbreken van blindering, en de hoge mate van uitval (> 20%) in 5 onderzoeken. De uitval was hoger in onderzoeken met een langere follow-upduur, wat te verklaren is, maar in 2 onderzoeken was de uitval ongelijk verdeeld over de onderzoeksgroepen. Ook werd afgewaardeerd vanwege het feit dat slechts in 1 RCT (n = 96) de pleister specifiek werd vergeleken met de meest gangbare combinatiepil: ethinylestradiol 30 microg en levonorgestrel. De ring werd in 2 RCT’s (n = 1115) vergeleken met de meest gangbare combinatiepil. 45

Bewijs

Pleister:

• Bijwerkingen: in 3 van de 4 RCT’s waarin bijwerkingen werden gerapporteerd werd een significant verhoogd risico op pijnlijke of gespannen borsten gevonden. In 2 RCT’s werd vermeld dat een deel van de vrouwen (15-20%) lokale huidreacties rapporteerden. In 1 RCT werd vermeld dat de pleister geheel of gedeeltelijk losliet bij 5% van de vrouwen. Overige verschillen in bijwerkingen werden steeds in slechts 1 RCT gevonden (meer dysmenorroe in 1 RCT, meer misselijkheid in een andere RCT).
• Cycluscontrole: er werden geen duidelijke verschillen gevonden.
• Stoppen: in 3 van de 4 RCT’s waarin dit werd onderzocht was de kans op stoppen bij de pleister verhoogd (globaal met een factor 1,5), in de 4e RCT werd een niet significant verhoogd risico op stoppen gevonden.
• Stoppen vanwege bijwerkingen: in alle 4 de RCT’s waarin dit werd onderzocht was de kans op stoppen vanwege bijwerkingen significant verhoogd bij de pleister (globaal met een factor 2). In 1 RCT werd vermeld dat bij 3% van de vrouwen die de pleister gebruikten het optreden van lokale huidreacties reden was om te stoppen met het gebruik.
• Therapietrouw: in beide onderzoeken waarin dit de uitkomstmaat was, was de therapietrouw ongeveer 2 keer hoger dan bij vrouwen die orale combinatiepreparaten gebruikten.

Ring:

• Bijwerkingen:
  • Lopez: in het merendeel van de RCT’s werd een significant verschil gevonden over het voorkomen van vaginitisklachten en genitale jeuk ten nadele van de ring. In de 2 RCT’s waarin werd vergeleken met het meest gangbare orale combinatiepreparaat werd voor vaginitis een oddsratio gevonden van 2,84 (95%-BI 1,34 tot 6,01). In 1 van deze RCT’s werd ook een verhoogd risico op genitale jeuk gevonden (OR 4,58; 95%-BI 1,14 tot 18,41). In deze RCT werd tevens vermeld dat 4,6% ‘ringgerelateerde bijwerkingen’ ervaarde. In 2 van de overige RCT’s, waarin werd vergeleken met andere dan het meest gangbare orale combinatiepreparaat, werd een significant lagere kans op stemmingswisselingen en depressie gevonden voor ringgebruiksters (2 tot 3 keer lagere kans). Misselijkheid kwam in 2 RCT’s significant minder voor bij ringgebruiksters (2 tot 3 keer lagere kans), evenals acne in 2 deels andere RCT’s (5 keer lagere kans). In een RCT werd vermeld dat 6,6% ‘methodegerelateerde bijwerkingen’ ervaarde bij de ring en slechts 0,4% bij het orale combinatiepreparaat.
  • Roumen: bij 6% waren er problemen met expulsie. Vrouwen bij wie expulsie optrad, ervaarden het inbrengen van de ring vaker als moeilijk. Expulsie trad vaker op na de 1e keer inbrengen dan na de 2e en 3e keer. Een vrouw werd ongewenst zwanger en 80% koos voor continueren van het gebruik.
  • Passier: er werden 8 meldingen van expulsie via het Lareb, waarbij 2 zwangerschappen ontstonden. Daarnaast waren er 10 meldingen van zwangerschap bij gebruik van de ring, waarbij expulsie niet wordt vermeld. De vrouw merkt expulsie, bijvoorbeeld bij de defecatie, niet altijd op. Risicofactoren voor expulsie zijn obstipatie en prolaps.
• Cycluscontrole: na 6 maanden waren er in 1 RCT, waarin werd vergeleken met het meest gangbare orale combinatiepreparaat, minder doorbraakbloedingen bij de ringgebruiksters (OR 0,22; 95%-BI 0,05 tot 0,88). Na 13 maanden was dit verschil niet meer significant. De andere RCT had deze uitkomstmaat niet. In de overige RCT’s werd in het algemeen een vergelijkbare of betere cycluscontrole bij de ring gevonden.
• Stoppen (vanwege bijwerkingen): in de meeste RCT’s werd geen verschil gevonden.
• Therapietrouw: in het algemeen geen verschillen, maar in 1 RCT slechter bij de ring.

Conclusie

Pleister:

• In vergelijking met orale combinatiepreparaten veroorzaakt de pleister mogelijk vaker klachten van pijnlijke gespannen borsten, dysmenorroe en misselijkheid.
• Daarnaast komen pleistergerelateerde bijwerkingen voor: lokale huidirritatie en geheel of gedeeltelijk loslaten.
• Meer vrouwen stoppen met de pleister dan met orale combinatiepreparaten (vanwege bijwerkingen, of andere redenen).
• De therapietrouw is mogelijk bij de pleister beter dan met orale combinatiepreparaten.

Ring:

• In vergelijking met orale combinatiepreparaten veroorzaakt de ring mogelijk vaker klachten van vaginitis en genitale jeuk, maar minder vaak misselijkheid, acne en stemmingswisselingen.
• Er is een risico op expulsie, wat mogelijk samenhangt met minder goede inbrengvaardigheid. Risicofactoren zijn obstipatie en het bestaan van een prolaps. Expulsie wordt niet altijd door de vrouw opgemerkt.
• Mogelijk geeft de ring betere cycluscontrole dan orale combinatiepreparaten.

Overwegingen

De kwaliteit van het bewijs over de bijwerkingen van niet-orale combinatiepreparaten in vergelijking met orale combinatiepreparaten is laag. Gezien het feit dat de hormonen in niet-orale combinatiepreparaten ook systemisch werken, ligt het niet voor de hand dat er relevante verschillen in (hormoongerelateerde) bijwerkingen zullen zijn. Wel leveren de onderzoeken informatie voor bijwerkingen die specifiek gerelateerd zijn aan de toedieningsvormen van niet-orale combinatiepreparaten. Deze bijwerkingen staan overigens ook vermeld in de SmPC-teksten van de pleister en de ring. Deze kunnen relevant zijn om te bespreken met de vrouw, omdat deze bij het maken van een keuze voor een methode een rol kunnen spelen.

In een gerandomiseerd onderzoek (n = 2226) is onder andere gekeken naar het voorkomen van bijwerkingen tijdens het gebruik van een hormoon- of een koperspiraal TCu380A. 48 Het percentage vrouwen dat oligo- of amenorroe had tijdens hormoonspiraalgebruik steeg van ongeveer een 3e direct na plaatsing tot 70% na 2 jaar. Na 3 jaar was de kans op amenorroe duidelijk groter in de groep met een hormoonspiraal (relatief risico 7,24; 95%-BI 4,14 tot 12,65). Bij vrouwen met een koperspiraal was de belangrijkste bijwerking overvloedig bloedverlies (66%). Het relatieve risico op langere bloedingen was 0,90 (95%-BI 0,62 tot 1,30) na 3 maanden en 0,1 (95%-BI 0,01 tot 2,06) na 3 jaar ten gunste van de hormoonspiraal. Tevens werd in dit onderzoek gevonden dat dysmenorroe bij vrouwen met een hormoonspiraal minder vaak voorkomt dan bij vrouwen met een koperspiraal (incidentie respectievelijk 1,3 en 3,3 per 100 vrouwjaren). 49 48 In een 10 jaar durende multicenter RCT (20 centra  n = 3836) werd gevonden dat binnen het 1e jaar 3 keer meer gebruiksters van het hormoonspiraal (160 van 1871) dan gebruiksters van een koperspiraal (54 van 1884) het spiraaltje liet verwijderen vanwege bloedingsproblemen, zoals amenorroe. 50 In een observationeel onderzoek bij 1714 vrouwen met een hormoonspiraal nam met de tijd de kans op amenorroe toe, van 18,6% na het 1e jaar naar 41,8% na het 5e jaar. De kans op amenorroe of spotting nam respectievelijk toe van 48,8% naar 71,3%. Gedurende de follow-up van dit onderzoek stopten 1110 vrouwen met de hormoonspiraal, waarvan 293 (18%) vanwege bijwerkingen, vooral vanwege expulsie (3,8%), en verder bijvoorbeeld vanwege het bloedingspatroon (2,2%), acne (1,4%), dysmenorroe (1,0%), gewichtstoename (1,0%), stemmingswisselingen (0,8%), uteruskrampen (0,7%), oncomfortabel gevoel in het kleine bekken (0,6%) en dyspareunie (0,6%). 52

De kans op expulsie is waarschijnlijk ongeveer 2-5%. 75 76 77 78 In een systematische review naar spiralen bij adolescenten werd gemiddeld 8% kans op expulsie gevonden, maar dit werd mogelijk beïnvloed doordat een aantal ingesloten onderzoeken specifiek adolescenten na zwangerschap includeerden. Mogelijk is bij hen het spiraaltje (te) snel post partum geplaatst. 79 Hiervan is bekend dat daarbij het risico op expulsie aanzienlijk verhoogd is. 80

Beschrijving resultaten uit onderzoek

Er zijn aanwijzingen dat bij gebruik van een cup om menstruatiebloed op te vangen het risico op expulsie verhoogd is. In een vragenlijstonderzoek uit de VS werd het verband onderzocht tussen het soort opvangmateriaal voor menstruatiebloed en het risico op expulsie van een spiraal. Van de 638 deelnemende vrouwen hadden er 56 een spiraalexpulsie doorgemaakt, meestal in het eerste jaar na plaatsing. Van de 70 vrouwen die een cup gebruikten hadden er 13 (18,6%) een spiraalexpulsie, in vergelijking met 43 (7,7%) van de vrouwen die geen cup gebruikten (OR 2,75; 95-BI 1,40 tot 5,42). Vrijwel niemand relateerde de expulsie aan het cupgebruik. De auteurs zoeken de verklaring hiervoor in de mogelijkheid dat de expulsie in eerste instantie partieel is en onopgemerkt blijft. Er werd overigens geen verhoogd expulsierisico gevonden bij gebruik van tampons [Schnyer 2019]. 81 In een casereport worden 7 vrouwen besproken bij wie expulsie van de (meestal hormoon)spiraal optrad direct gerelateerd aan het verwijderen van de cup. Expulsies traden op van 6 weken tot 13 maanden na plaatsing van de spiraal. De auteurs geven als mogelijke verklaringen voor een hoger expulsierisico bij cupgebruik dat de vrouw de cup mogelijk verwijdert zonder het vacuüm op te heffen, of de draadjes van de spiraal ongemerkt meetrekt [Seale 2019]. 82 Ook in een beperkte voorpublicatie van een RCT, in de vorm van een abstract van een congres, met vrouwen die allen een koperspiraal droegen (n = 1092, van wie 266 cupgebruiksters) is een verhoogd risico gevonden op spiraalexpulsie bij cupgebruik: na 2 jaar was expulsie opgetreden bij 46 cupgebruiksters (17,3%) versus 43 niet-cupgebruiksters (5,2%). Bij slechts 30% van de deelneemsters trad de expulsie direct op, gerelateerd aan het verwijderen van de cup [Long 2020]. 83 Aangezien dit onderzoek vooralsnog alleen als abstract is gepubliceerd, is het niet mogelijk om de kwaliteit te beoordelen.

Alleen in een dossieronderzoek in de eerste lijn werd geen aanwijzing gevonden voor een hoger expulsierisico bij cupgebruik, maar dit onderzoek ging alleen over de eerste 6 weken na plaatsing van de spiraal [Wiebe 2012]. 84

Conclusie uit onderzoeken

Hoewel de kwaliteit van bewijs laag is, zijn er sterke aanwijzingen dat gebruik van menstruatiecups het risico op expulsie van spiralen verhoogt. Expulsie wordt vaak in eerste instantie niet opgemerkt.

Overwegingen

• De potentiële gevolgen van (ongemerkte) spiraalexpulsie zijn groot.
• Adviezen fabrikanten:
  • koperspiralen: een fabrikant raadt op zijn website het gebruik van menstruatiecups bij een spiraal af. Bij sterke wens van de vrouw adviseert de fabrikant een aantal voorzorgsmaatregelen. Zo adviseert de fabrikant vrouwen om de cup pas vanaf 3 maanden na plaatsing te gebruiken, omdat in de eerste maanden de kans op expulsie het grootst zou zijn. Daarnaast is het advies om bij het verwijderen het vacuüm op de cup heel voorzichtig te verbreken, erop te letten dat niet per ongeluk de draadjes van het spiraaltje meegetrokken worden, en te controleren of het spiraaltje niet in de cup zit.
  • hormoonspiraal: in de bijsluiter staat het advies om zowel menstruatiecups als tampons voorzichtig te verwijderen, zodat de draadjes van de spiraal niet meegetrokken worden (CBG. Geneesmiddeleninformatiebank.nl, geraadpleegd 16 mei 2022).
  • menstruatiecups: op menstruatiecups.nl worden vrouwen bij de veelgestelde vragen geïnformeerd over het verhoogde risico op spiraalexpulsie. Vrouwen krijgen het advies om bij het verwijderen van de cup eerst het vacuüm op te heffen en extra op te letten dat ze de draadjes niet meetrekken.
• Het feit dat vrouwen de spiraalexpulsie vaak niet relateren aan het gebruik van menstruatiecups is geen reden om de bevindingen uit de onderzoeken niet serieus te nemen. De werkgroep is het eens met de verklaringen van Seale et al. en vult aan dat ook bij veel bloedverlies, bijvoorbeeld door een koperspiraal, het denkbaar is dat spiraalexpulsie ongemerkt plaatsvindt doordat het spiraaltje verdwijnt in de gevulde cup.
• Er is geen bewijs dat de maatregelen die fabrikanten adviseren om expulsie te voorkomen effectief zijn.

Achtergrond

Een bekende ernstige bijwerking van combinatiepreparaten is dat zij een toename van het risico op veneuze trombo-embolieën (VTE) kunnen veroorzaken. De mate waarin is waarschijnlijk afhankelijk van het type progestageen en de oestrogeendosering.

Uitgangsvragen

Welke toename van het risico op VTE veroorzaken combinatiepreparaten ten opzichte van geen gebruik?

Welke toename van het risico op VTE veroorzaken de verschillende orale combinatiepreparaten, en niet-orale combinatiepreparaten ten opzichte van orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel?

Cruciale uitkomstmaten

• Relatief en absoluut risico op VTE (diepe veneuze trombose en longembolieën)
• Mortaliteit

Voor het onderzoeken van de invloed van orale combinatiepreparaten in vergelijking met geen gebruik is de systematische review van De Bastos gebruikt. 85 Voor het onderzoeken van de invloed van verschillende orale combinatiepreparaten in vergelijking met een combinatiepreparaat met levonorgestrel met 30 tot 40 microg oestrogeen zijn de systematische reviews en meta-analyses van Oedingen en Dragoman gebruikt. 86 87 Voor het onderzoeken van de invloed van niet-orale combinatiepreparaten in vergelijking met orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel zijn de onderzoeken van Lidegaard en Jick gebruikt. 88 89

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

• De Bastos: het doel van deze cochranereview was het bepalen van de toename van het risico op VTE door het gebruik van verschillende orale combinatiepreparaten in vergelijking met niet-gebruik van hormonale anticonceptie. De invloed van de afzonderlijke verschillende orale combinatiepreparaten werd via een netwerkmeta-analyse met elkaar vergeleken. Onderzoeken met vrouwen die postmenopauzaal waren, niet-orale combinatiepreparaten of methoden met alleen progestageen gebruikten, of met VTE in de voorgeschiedenis werden uitgesloten. Er werden 23 onderzoeken gevonden (9 cohortonderzoeken, 3 geneste patiënt-controle- en 14 patiënt-controleonderzoeken). De helft van de ingesloten onderzoeken werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 85
• Oedingen: het doel van deze systematische review en meta-analyse was het onderzoeken van het risico op VTE bij verschillende orale combinatiepreparaten met verschillende soorten progestageen (desogestrel, gestodeen, cyproteron of drospirenon) in vergelijking met orale combinatiepreparaten met levonorgestrel, in een gezonde populatie vrouwen. De auteurs melden dat zij norgestimaat niet hebben meegenomen, omdat er te weinig gegevens van zouden zijn en het middel weinig gebruikers heeft in Frankrijk en Duitsland. Alleen onderzoeken waarin gecorrigeerd werd voor leeftijd, BMI, roken, pre-existente aandoeningen, zoals diabetes mellitus of obesitas, en de duur van het gebruik van combinatiepreparaten werden ingesloten. Onderzoeken met vrouwen die postmenopauzaal waren, niet-orale combinatiepreparaten of methoden met alleen progestageen gebruikten, of met VTE in de voorgeschiedenis werden uitgesloten, evenals onderzoeken waarin geen vergelijking tussen verschillende combinatiepreparaten werd gemaakt. De diagnose VTE werd gedefinieerd als een diagnosecode voor DVT of longembolie op basis van het oordeel van een arts en/of uitslagen van diagnostische tests, en/of behandeling met anticoagulantia. De onderzoekers vonden 17 onderzoeken. Daarvan waren er 11 patiënt-controleonderzoeken, met bijna 70.000 vrouwen, en 6 cohortonderzoeken met ruim 25.000.000 vrouwjaren. De auteurs vermelden geen informatie over financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven. 86
• Dragoman: het doel van deze systematische review en meta-analyse was het onderzoeken van het risico op VTE bij gebruik van orale sub-50-combinatiepreparaten, met verschillende progestageen (desogestrel, gestodeen, norgestimaat, drospirenon, dienogest) in vergelijking met orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel, in een gezonde populatie vrouwen. Onderzoeken waarin > 10% van de blootstelling aan combinatiepreparaten preparaten betrof met 50 microg ethinylestradiol werden uitgesloten. De manier waarop in een onderzoek de diagnose VTE werd gevalideerd werd meegewogen in de beoordeling van de kwaliteit van het de onderzoeken. De diagnose VTE werd als gevalideerd beschouwd op basis van ongeveer dezelfde kenmerken als in de systematische review van Oedingen. Alleen onderzoeken waarin gecorrigeerd werd voor leeftijd, en waarin aparte analyses waren gedaan met vrouwen met en zonder voorgeschiedenis van VTE en/of zwangerschap en post partum werden ingesloten. Om te corrigeren voor andere confounders hebben de onderzoekers subgroepanalyses verricht. Er waren 9 onderzoeken waar zowel analyses op basis van het cohort als op basis van geneste patiëntcontrole zijn gepubliceerd. In dat geval zijn alleen de laatstgenoemde analyses meegenomen, omdat in de resultaten van de meeste cohortanalyses niet was gecorrigeerd voor confounders. De onderzoekers vonden 22 onderzoeken, waarvan 17 patiënt-controle- (10 genest) en 5 cohortonderzoeken. De auteurs melden geen gegevens over aantallen vrouwen/vrouwjaren. Door de verschillen in vraagstelling en in- en exclusiecriteria zijn de in deze review ingesloten onderzoeken enigszins verschillend van de onderzoeken die door Oedingen et al. zijn ingesloten. Meer dan de helft van de ingesloten onderzoeken is gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 87
• Lidegaard: in dit Deense cohortonderzoek werden vrouwen in de leeftijd van 15-49 jaar (n = 1.626.158) gedurende 9 jaar, van 2001 tot 2010, gevolgd (9.429.128 observatiejaren). Onderzocht werd de risicotoename op VTE bij gebruik van niet-orale combinatiepreparaten, en methodes met alleen progestageen, in vergelijking met geen gebruik van hormonale anticonceptie, en in vergelijking met orale combinatiepreparaten met levonorgestrel en 30-40 microg ethinylestradiol. Exclusiecriteria waren: VTE of kanker in de voorgeschiedenis. De diagnose VTE en het gebruik van anticonceptiva werd afgeleid van voorschrijfgegevens voor anticoagulantia en anticonceptiva. De gegevens werden gecorrigeerd voor onder andere leeftijd en gebruiksduur. Bij deze gebruiksduur werd ook gebruik van andere combinatiepreparaten voorafgaand aan het gebruik van het huidige meegeteld, mits er < 4 weken pauze zat tussen het gebruik van het ene en het andere preparaat. Er waren gegevens van 50.334 vrouwjaren gebruik van de ring (39 vrouwen kregen een bevestigde VTE-diagnose) en 6178 vrouwjaren gebruik van de pleister (slechts 6 vrouwen met bevestigde VTE-diagnose). 88
• Jick: de basis voor dit geneste patiënt-controleonderzoek zijn 2 zorgverzekeringsdatabases uit de VS. Patiënten zijn vrouwen met een leeftijd van 15-44 jaar die ofwel de pleister gebruiken of orale combinatiepreparaten met levonorgestrel en 30 microg ethinylestradiol, en daarbij de diagnose VTE. De diagnose VTE werd ontleend aan diagnosegegevens voor VTE, gevolgd door voorschriften voor anticoagulantia. De onderzoeksperiode liep van 2002 tot 2007. Aan elke patiënt werden 4 tot 5 controlepatiënten gekoppeld op basis van leeftijd en moment van diagnose. Vrouwen die na de diagnose voorschriften voor combinatiepreparaten bleven ontvangen, en vrouwen met een verhoogd risico op VTE (zoals chirurgische ingreep < 90 dagen gelden, epilepsie, zwangerschap en eerder gebruik van anticoagulantia werden uitgesloten, omdat VTE bij hen werd beschouwd als niet-idiopathisch. Omdat de pleister pas sinds 2002 op de markt kwam, waren de meeste vrouwen in deze databases die de pleister gebruikten nieuwe gebruiksters. Daarom hebben de onderzoekers ook analyses verricht waarin alleen nieuwe gebruiksters van beide soorten combinatiepreparaten werden ingesloten. Er werd bij de selectie van nieuwe gebruikers van 1 van de onderzochte preparaten echter geen rekening gehouden met eventuele overstappen vanaf een ander combinatiepreparaat. Dit onderzoek werd door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 89

Kwaliteit van bewijs

Orale combinatiepreparaten: redelijke kwaliteit van bewijs. De normaal gesproken lage bewijskracht van observationeel onderzoek werd met 1 niveau opgewaardeerd tot matig, omdat er een dosisgradiënt werd gevonden, en omdat er sprake is van goed uitgevoerde systematische reviews en meta-analyses. Kanttekeningen:

• Er zijn veel meer gegevens over de invloed van levonorgestrel dan over de invloed van de overige progestagenen.
• In de onderzoeken gevonden door De Bastos et al. werd niet altijd gecorrigeerd voor leeftijd. Vrouwen die combinatiepreparaten met relatief nieuwe progestageen gebruiken, zijn waarschijnlijk jonger dan vrouwen die combinatiepreparaten met levonorgestrel gebruiken. Het risico op VTE bij jonge vrouwen is lager, dus op basis van onderzoeken die niet corrigeren voor leeftijd zou het VTE-risico bij combinatiepreparaten met relatief nieuwe progestageen onderschat kunnen worden. In de systematische reviews van Oedingen en Dragoman werden alleen onderzoeken ingesloten die corrigeerden voor leeftijd.
• De mate waarin de diagnose VTE objectief werd beoordeeld in de onderzoeken is niet geheel duidelijk. De Bastos et al. beoordeelden het risico op bias ten gevolge hiervan in ongeveer de helft van de onderzoeken als hoog. Oedingen en Dragoman zijn niet expliciet in hun beoordeling van dit aspect. Wel heeft dit aspect voor Dragoman meegewogen in de beoordeling van de kwaliteit, maar veranderde er niet veel aan de resultaten als onderzoeken met lage kwaliteit werden uitgesloten.
• De controlegroep van patiënt-controleonderzoeken was soms afkomstig uit een ziekenhuispopulatie.
• Cohortonderzoeken gaven vaak geen gegevens over voortijdig verlies van follow-up.

Niet-orale combinatiepreparaten: zeer lage kwaliteit van bewijs. Er is afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid door de lage aantallen vrouwen met VTE-diagnose en daardoor brede betrouwbaarheidsintervallen. Daarnaast is in een onderzoek niet gecorrigeerd voor de gebruiksduur en ook niet voor overstappers. Het is te verwachten dat nieuwe gebruiksters van de pleister relatief vaak al eerder een oraal combinatiepreparaat hebben gebruikt, omdat de pleister destijds net nieuw op de markt werd gebracht. Bij hen zal dus relatief vaak niet daadwerkelijk sprake zijn geweest van nieuw gebruik.

In het algemeen bestaat in de onderzoeken een risico op vertekening van de resultaten doordat niet meegewogen kan worden in hoeverre bij de keuze voor combinatiepreparaten het risico op VTE al is meegewogen (confounding bij indication). Vrouwen met een bekend verhoogd risico kunnen bijvoorbeeld een ander preparaat of andere anticonceptiemethode aanbevolen hebben gekregen.

Effect

Orale combinatiepreparaten versus geen gebruik hormonale anticonceptie

Preparaten met levonorgestrel en ethinylestradiol 20 of 30 microg, norgestimaat met ethinylestradiol 35 microg, en gestodeen met 20 microg veroorzaken de kleinste risicotoename (zie tabel 7). In onderzoeken met financiering door een farmaceutisch bedrijf werd een kleinere risicotoename gevonden dan in onderzoeken waarbij dit niet het geval was. Hetzelfde gold overigens voor cohortonderzoeken in vergelijking met patiënt-controleonderzoeken en voor onderzoeken waarin de VTE subjectief werd bevestigd in vergelijking met onderzoeken waarin de VTE objectief bevestigd werd. 85

Orale combinatiepreparaten in vergelijking met oraal combinatiepreparaat met levonorgestrel en 30-40 microg ethinylestradiol

Vrijwel alle combinatiepreparaten veroorzaken een sterkere toename van het risico op VTE dan combinatiepreparaten met levonorgestrel en 30-40 microg ethinylestradiol. Alleen preparaten met norgestimaat, gestodeen met 20 microg ethinylestradiol hebben een met levonorgestrel vergelijkbare invloed op het VTE-risico (zie tabel 8). Subgroepanalyses van Dragoman voor onderzoeken met wel/geen correctie voor BMI, roken, duur van gebruik van combinatiepreparaten en financiering door farmaceutische bedrijven leverden geen significant afwijkende resultaten op. Wel bestond voor alle progestageentypes een tendens naar lagere relatieve risico’s op VTE in onderzoeken met financiering door een farmaceutische bedrijf, onderzoeken die corrigeerden voor de duur van het gebruik en voor roken.

Niet-orale combinatiepreparaten in vergelijking met oraal combinatiepreparaat met levonorgestrel en 30-40 microg ethinylestradiol

• Pleister: bij huidig gebruik werd een verhoogd risico op VTE gevonden voor de pleister. Dit was in het onderzoek van Jick niet significant en in het onderzoek van Lidegaard wel significant. Lidegaard: RR 2,31 (95%-BI 1,02 tot 5,32). Jick: OR in de ene database 2,0; 95%-BI 0,9 tot 4,1; in de andere database 1,3; 95%-BI 0,8 tot 2,1). De resultaten veranderden niet bij beperking van de analyses tot nieuwe gebruiksters.
• Ring: bij huidig gebruik werd een verhoogd risico op VTE gevonden. Lidegaard: RR 1,90 (95%-BI 1,33 tot 2,71). Jick: niet onderzocht.

Er zijn geen gegevens over mortaliteit gevonden.

Conclusie

• Gebruik van de pil met 20 of 30 microg ethinylestradiol in combinatie met levonorgestrel verhoogt het risico op VTE gemiddeld van 3 naar 7 per 10.000 vrouwen per jaar.
• Ten opzichte van orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel:
• veroorzaken de pillen met 50 microg ethinylestradiol in combinatie met levonorgestrel, met 35 microg ethinylestradiol in combinatie met cyproteronacetaat, en met 20 of 30 microg ethinylestradiol in combinatie met desogestrel of drospirenon, en de pil met 30 microg ethinylestradiol in combinatie met gestodeen waarschijnlijk een significant grotere risicotoename (ongeveer van 3 naar 10 per 10.000 vrouwen per jaar);
• veroorzaken de pillen met 20 microg ethinylestradiol in combinatie met gestodeen, en met 35 microg ethinylestradiol in combinatie met norgestimaat waarschijnlijk een niet-significant grotere risicotoename;
• zijn we onzeker over de risicotoename door de pil met dienogest, gezien het zeer brede betrouwbaarheidsinterval;
• zijn we onzeker over de risicotoename door de vaginale ring en de pleister (aanwijzingen voor grotere invloed).

De invloed van combinatiepreparaten met nomegestrel is nog niet bekend.

Overweging

De invloed van combinatiepreparaten op het absolute risico op VTE is klein, door de lage incidentie van VTE bij vrouwen in deze leeftijdsgroep (gemiddeld ongeveer 0,3 per 1000 vrouwen per jaar). Het verschil in risicotoename tussen de verschillende orale combinatiepreparaten lijkt wellicht klein maar is op populatieniveau wel degelijk relevant, vanwege het grote aantal vrouwen dat combinatiepreparaten gebruikt. In Nederland gebruiken 1,2 miljoen vrouwen de sub-50-pil met levonorgestrel (zie Achtergronden, epidemiologie). Bij deze vrouwen zouden op basis van bovenstaande bevindingen ongeveer 480 gevallen van VTE per jaar toe te schrijven zijn aan het pilgebruik (toename aantal gevallen van 360 zonder pilgebruik naar 840 met pilgebruik). Als deze vrouwen een van de combinatiepreparaten met grotere risicotoename zouden gebruiken, zouden nog eens ongeveer 400 VTE-gevallen per jaar extra toe te schrijven zijn aan pilgebruik (uitgaand van een absoluut risico van gemiddeld ongeveer 10 per 10.000 gebruiksters).

Combinatiepreparaten worden ingedeeld naar dosering ethinylestradiol, progestageentype.

Dosering ethinylestradiol 

Het meest gangbaar zijn sub-50-combinatiepreparaten. Deze bevatten minder dan 50 microg ethinylestradiol. Er zijn ook sub-30-combinatiepreparaten; deze bevatten minder dan 30 microg ethinylestradiol. Vroeger waren combinatiepreparaten met 50 microg ethinylestradiol gebruikelijk.

Progestageentype 

Progestageentypes worden van oudsher ingedeeld in generaties. Het progestageen levonorgestrel behoort tot de 2e generatie, desogestrel of gestodeen behoren tot de 3e, en dienogest en nomegestrel tot de 4e generatie. Norgestimaat is ook een derdegeneratieprogestageen, hoewel norgestimaat wordt omgezet in levonorgestrel en daarom soms een tweedegeneratieprogestageen wordt genoemd. Het is niet mogelijk om voor een hele progestageengeneratie uitspraken te doen over bijvoorbeeld veiligheid, zoals invloed op het tromboserisico. Daarnaast kan ook de dosering ethinylestradiol een rol spelen. Daarom wordt in de NHG-Standaard gekeken naar de afzonderlijke combinatiepreparaten.

Achtergrond 

Een bekende ernstige bijwerking van combinatiepreparaten is dat ze een toename van het risico op arteriële trombo-embolieën kunnen veroorzaken. Dit uit zich in een verhoogd risico op ischemische hart- en vaatziekten (HVZ), zoals myocardinfarct en TIA/herseninfarct. Hoewel het absolute risico hierop bij jonge vrouwen erg laag is, kan de risicotoename door de vele gebruiksters van combinatiepreparaten toch relevant zijn. Een kleine toename van het risico kan ook relevant zijn voor vrouwen die al een verhoogd risico hebben op HVZ, bijvoorbeeld omdat ze roken. De mate waarin een methode het risico doet toenemen is dus mede bepalend voor de keuze van het preparaat.

Uitgangsvraag 

Welke toename van het risico op ischemische HVZ veroorzaakt gebruik van combinatiepreparaten in vergelijking met geen gebruik van combinatiepreparaten?

Welke toename van het risico op ischemische HVZ veroorzaken combinatiepreparaten met verschillende ethinylestradioldoseringen en verschillende types progestageen in vergelijking met geen gebruik van combinatiepreparaten?

Welke toename van het risico op ischemische HVZ veroorzaken combinatiepreparaten met verschillende ethinylestradioldoseringen en progestageentypes in vergelijking met het orale sub-50-combinatiepreparaat met levonorgestrel? 

Cruciale uitkomstmaten 

• Incidentie van hart- en vaatziekten (myocardinfarct, herseninfarct) 
• Mortaliteit 

De cochranereview van Roach et al. is gebruikt voor het beantwoorden van deze vraag over de invloed van orale combinatiepreparaten op de incidentie van myocard- en herseninfarct. 92 Een later gepubliceerd cohortonderzoek leverde aanvullende gegevens. 93 Er is geen onderzoek gevonden waarin niet-orale combinatiepreparaten in vergelijking met geen gebruik werden onderzocht. Het cohortonderzoek van Hannaford is gebruikt voor gegevens over mortaliteit. 94 Er zijn geen onderzoeken gevonden naar de invloed van niet-orale combinatiepreparaten op het risico op ischemische HVZ, in vergelijking met geen gebruik, of in vergelijking met orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel.

Resultaten 

Beschrijving onderzoek 

• Roach: het doel van de cochranereview was te onderzoeken hoe groot het risico op myocard- en herseninfarct was bij vrouwen met een leeftijd van 18-50 jaar die orale combinatiepreparaten gebruiken in vergelijking met vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruiken. De auteurs hebben de invloed van verschillende oestrogeendoseringen vergeleken. De onderzoekers includeerden 28 publicaties (24 onderzoeken), waarvan 1 cohortonderzoek, 22 patiënt-controleonderzoeken en 1 genest patiënt-controleonderzoek. In 7 onderzoeken werd onderscheid gemaakt tussen normale en lage oestrogeendosering. Ook werd in 7 onderzoeken onderscheid gemaakt naar progestageentype: er waren per progestageentype gegevens uit 1 tot 5 onderzoeken. De auteurs geven geen gegevens over financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven, maar hebben hiervoor wel een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd. 92
• Weill: in dit cohortonderzoek in een Frans cohort vrouwen met een leeftijd van 15 tot 49 jaar werd onder andere onderzocht wat het risico op hersen- en myocardinfarct was bij gebruik van orale combinatiepreparaten, uitgesplitst naar oestrogeendosering en progestageentype. Het risico werd vergeleken met orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel. Tussen 2010 en 2012 werden vrouwen deel van het cohort vanaf het moment van declaratie van een oraal anticonceptivum bij de zorgverzekeraar tot het moment van de diagnose hersen- of myocardinfarct, of tot eind 2012. Vrouwen die post partum startten met een oraal combinatiepreparaat werden pas 2 maanden na de bevalling toegelaten tot het cohort. Gegevens over de duur van het gebruik ontbraken. Vrouwen met eerdere HVZ, VTE of maligniteiten werden uitgesloten. Er waren 5.443.916 vrouwjaren anticonceptivagebruik en 1046 vrouwen met hersen- en 407 met myocardinfarct. De 4 meest gebruikte orale combinatiepreparaten waren levonorgestrel met 30-40 microg ethinylestradiol (58%), levonorgestrel met 20 microg ethinylestradiol (15%), desogestrel met 20 microg ethinylestradiol (14%) en desogestrel met 30 microg ethinylestradiol (13%). In de analyses werd gecorrigeerd voor onder andere leeftijd, opleidingsniveau, sociaal-economische status, behandeling met antihypertensiva en antidiabetica. In de analyses naar de invloed van verschillende ethinylestradioldoseringen werd tevens gecorrigeerd voor het progestageentype, en andersom. Gegevens over roken waren beperkt tot diagnosegegevens tabaksmisbruik en gebruik van nicotinevervangende middelen, dus daarvoor kon slechts gedeeltelijk gecorrigeerd worden. 93
• Hannaford: in een groot eerstelijns cohort met 46.000 vrouwen dat gestart is in 1968 werd de mortaliteit aan alle oorzaken vergeleken bij ooit-pilgebruiksters en nooit-pilgebruiksters. De mortaliteit werd ook apart onderzocht voor hart- en vaatziekten, en verschillende soorten kanker. Er werd onder andere gecorrigeerd voor leeftijd, roken, pariteit. De meeste vrouwen in het onderzoek gebruikten een pil met 50 microg ethinylestradiol. Er waren gegevens over 819.000 vrouwjaren van ooit-gebruiksters van combinatiepreparaten, van wie er 2864 overleden tijdens de follow-up (501 aan hart- en vaatziekten), en 378.000 vrouwjaren van nooit-gebruiksters, van wie 1747 vrouwen overleden tijdens follow-up (763 aan hart- en vaatziekten). Het onderzoek werd deels gefinancierd door farmaceutische bedrijven. 94

Kwaliteit van bewijs 

In het algemeen bestaat in de onderzoeken een risico op vertekening van de resultaten doordat niet meegewogen kan worden in hoeverre bij de keuze voor combinatiepreparaten het risico op ischemische HVZ al is meegewogen. Vrouwen met een bekend verhoogd risico kunnen bijvoorbeeld een andere anticonceptiemethode of ander preparaat aanbevolen hebben gekregen. 

Orale combinatiepreparaten als groep, in vergelijking met geen gebruik 

Lage kwaliteit van bewijs voor de uitkomsten op de incidentie van myocard- en herseninfarct, vanwege de observationele opzet van de gevonden onderzoeken. Vanwege het vinden van een dosisgradiënt werd de kwaliteit met een punt opgewaardeerd, maar in de meeste onderzoeken was er veel risico op bias, waardoor daarvoor werd afgewaardeerd. Een risico op bias ontstond bijvoorbeeld doordat 19 onderzoeken zich voor wat betreft gegevens over gebruik van hormonale anticonceptie alleen op informatie van de deelnemers baseerden. Daarnaast werd in 6 onderzoeken de diagnose myocard- of herseninfarct niet objectief bevestigd. Een 3e voorbeeld van een risico op bias is dat de helft van de onderzoeken controlepersonen uit een ziekenhuispopulatie includeerde. Er was sprake van een hoge mate van inconsistentie in de meta-analyses.

Er is een zeer lage kwaliteit van bewijs voor de uitkomst op de mortaliteit, vanwege de observationele opzet; verder werd afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (slechts bewijs uit een onderzoek met brede betrouwbaarheidsintervallen), en indirect bewijs, omdat de meeste vrouwen combinatiepreparaten gebruikten met 50 microg ethinylestradiol, een dosering die tegenwoordig niet meer gebruikelijk is en mogelijk het risico op hart- en vaatziekten meer verhoogt dan lage doseringen. 

Orale combinatiepreparaten met verschillende ethinylestradioldoseringen en progestageentypes in vergelijking met geen gebruik 

Zeer lage kwaliteit van bewijs voor de uitkomsten op de incidentie van myocard- en herseninfarct, vanwege de observationele opzet. Er is extra afgewaardeerd doordat er maar beperkt onderzoek beschikbaar was, en inconsistentie. 

Orale combinatiepreparaten met verschillende ethinylestradioldosering en progestageentypes in vergelijking met orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel 

Zeer lage kwaliteit van bewijs, vanwege de observationele opzet, en afwaardering in verband met onnauwkeurigheid (slechts bewijs uit een onderzoek, in een aantal vergelijkingen een heel beperkt aantal patiënten, en risico op bias vanwege het gedeeltelijk ontbreken van correctie voor roken).

Effect

Orale combinatiepreparaten versus niet-gebruik hormonale anticonceptie 

Myocardinfarct. Het relatieve risico bedroeg 1,6 (95%-BI 1,2 tot 2,1). Het absolute risico nam toe van 0,13 naar 0,21 per 1000 vrouwen per jaar (absolute risicotoename 0,08; 95%-BI 0,03 tot 0,14). 

Herseninfarct. Het relatieve risico bedroeg 1,7 (95%-BI 1,5 tot 1,9). Het absolute risico nam toe van 0,24 naar 0,41 per 1000 vrouwen per jaar (absolute risicotoename 0,17; 95%-BI 0,12 tot 0,22).

Of een onderzoek wel of niet financiering kreeg van een farmaceutisch bedrijf maakte geen verschil voor de gevonden risicotoename. 

De invloed op het risico op myocard- of herseninfarct nam toe naarmate de ethinylestradioldosering in het combinatiepreparaat hoger was: bij lage dosering ethinylestradiol (20 microg) bedroeg het relatief risico 1,6 (95%-BI 1,4 tot 1,8); bij gemiddelde dosering ethinylestradiol (30-49 microg) 2,0 (95%-BI 1,4 tot 3,0) en bij hoge dosering ethinylestradiol (> 49 microg) 2,4 (95%-BI 1,8 tot 3,3).

Er was geen duidelijk verschil in uitkomsten tussen progestageentypes. 92

Orale combinatiepreparaten versus orale sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel 

Orale sub-30-combinatiepreparaten met levonorgestrel en gestodeen gaven een significant kleiner risico op herseninfarct (resp. RR 0,68; 95%-BI 0,53 tot 0,86 en RR 0,72; 95%-BI 0,50 tot 0,99) en myocardinfarct (resp. RR 0,28; 95%-BI 0,15 tot 0,53 en RR 0,28; 95%-BI 0,09 tot 0,66) dan orale sub-50-combinatieprepen met levonorgestrel (RR 1). De invloed van overige onderzochte orale combinatiepreparaten verschilde niet significant van die van orale sub-50-combinatiepreparaten. 93

Sub-30 versus sub-50

In vergelijking met sub-50-combinatiepreparaten gaven sub-30-combinatiepreparaten een kleinere risicotoename op zowel hersen- (RR 0,82; 95%-BI 0,70 tot 0,96) als myocardinfarct (RR 0,56; 95%-BI 0,39 tot 0,79). 93

Gestodeen of desogestrel versus levonorgestrel 

In vergelijking met levonorgestrel was het risico op herseninfarct bij gestodeen significant lager (RR 0,49; 95%-BI 0,22 tot 0,94). Er was geen verschil in het RR op myocardinfarct. Tussen levonorgestrel en desogestrel werd zowel op hersen- als op myocardinfarct geen verschil in risico gevonden. 93

Mortaliteit

Bij ooit-pilgebruiksters was de mortaliteit aan HVZ lager dan bij nooit-gebruiksters (RR 0,86; 95%-BI 0,77 tot 0,96). De sterfte aan ischemische hartziekten was ook significant lager bij ooit-pilgebruiksters (RR 0,75; 95%-BI 0,63 tot 0,88). Voor de sterfte aan ischemisch herseninfarct was er geen significant verschil (RR 1,05; 95%-BI 0,84 tot 1,30). 94

Conclusie 

Gebruik van orale combinatiepreparaten verhoogt mogelijk het risico op ischemische HVZ (gemiddeld met een factor 1,6). 

Er is onzekerheid of de risicotoename sterker is naarmate de dosering ethinylestradiol in het preparaat hoger is. 

Het is onzeker of de risicotoename is gerelateerd aan het progestageentype in het preparaat. 

Er zijn geen gegevens over de risicotoename door niet-orale combinatiepreparaten.

Er is onzekerheid over de invloed van combinatiepreparaten op de sterfte aan HVZ. 

Overwegingen 

De mogelijke invloed van combinatiepreparaten op het absolute risico op HVZ is klein, door de lage incidentie van HVZ bij vrouwen in deze leeftijdsgroep (myocardinfarct 0,13 per 1000 vrouwen per jaar, en herseninfarct 0,24 per 1000 vrouwen per jaar).

Het is aannemelijk dat de risicotoename door niet-orale combinatiepreparaten vergelijkbaar is met orale combinatiepreparaten.

Achtergrond 

Combinatiepreparaten kunnen zorgen voor een stijging van het risico op sommige maligniteiten, maar kunnen op andere maligniteiten juist een beschermend effect hebben. Mogelijk verschillen combinatiepreparaten in de mate waarin zij invloed hebben op het risico op maligniteiten.

Uitgangsvraag 

Welke toename van het risico op maligniteiten veroorzaken combinatiepreparaten als groep, en per combinatiepreparaat, in vergelijking met geen gebruik? 

Welke invloed hebben variabelen, zoals de gebruiksduur, de tijd sinds het laatste gebruik en leeftijd, bij start gebruik hierop? 

Cruciale uitkomstmaten 

• Incidentie alle maligniteiten 
• Incidentie mammacarcinoom 
• Incidentie cervixcarcinoom 
• Incidentie ovariumcarcinoom 
• Mortaliteit alle maligniteiten 

Voor het beantwoorden van de vraag is gebruikgemaakt van de systematische reviews van Gierisch, Zhu, Havrilesky en Peng. 95 96 97 98 Een aanvullende search naar later verschenen publicaties over de invloed van combinatiepreparaten op het risico op mammacarcinoom en cervixcarcinoom leverde de publicaties op van Roura, Beaber, Morch en Iversen en Busund. 99 100 101 102 103 Er is geen search gedaan naar na de systematische reviews verschenen onderzoeken naar de invloed van combinatiepreparaten op het risico op ovariumcarcinoom. Het cohortonderzoek van Hannaford is gebruikt voor gegevens over mortaliteit aan maligniteiten. 94

Resultaten

Beschrijving onderzoeken 

Gierisch et al. onderzochten de invloed van gebruik van orale combinatiepreparaten in vergelijking met geen gebruik van hormonale anticonceptie op het risico op mamma-, cervix, colorectaal- en endometriumcarcinoom. Zij includeerden over mammacarcinoom 44 onderzoeken, waarvan 29 patiënt-controle-, 14 cohortonderzoeken en 1 gepoolde analyse. Over cervixcarcinoom includeerden zij 12 onderzoeken, waarvan 9 patiënt-controle- en 3 cohortonderzoeken. Over colorectaalcarcinoom vonden zij 11 onderzoeken (3 patiënt-controle-, 7 cohortonderzoeken en 1 gepoolde analyse). Over endometriumcarcinoom vonden zij 9 onderzoeken (4 patiënt-controle- en 5 cohortonderzoeken). Zij analyseerden de invloed van ‘ooit’ versus ‘nooit’ gebruik, de invloed van de duur van het gebruik en de tijd na het laatste gebruik. De publicatie bevat geen gegevens over financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven. 95

Zhu et al. onderzochten in hun systematische review en meta-analyse de invloed van het gebruik van orale combinatiepreparaten op het risico op mammacarcinoom, en de invloed van de duur van het gebruik. Zij includeerden alleen prospectieve cohortonderzoeken waarin de incidentie van mammacarcinoom uitkomstmaat was en waarin ook de duur van het gebruik was meegenomen. Onderzoeken met cohorten vrouwen met een positieve familieanamnese voor mammacarcinoom werden uitgesloten. Zij vonden 13 onderzoeken met 11.722 vrouwen met de diagnose mammacarcinoom, en 859.894 deelnemers. In het merendeel van deze onderzoeken werd gecorrigeerd voor veel confounders, zoals leeftijd, BMI, roken, alcoholconsumptie, familieanamnese en meer. Slechts 5 onderzoeken leverden bruikbare gegevens over de invloed van de duur van het gebruik. De helft van de onderzoeken is ook ingesloten door Gierisch et al. De publicatie bevat geen gegevens over financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven. 96

Peng et al. onderzochten in een systematische review de invloed van gebruik van orale anticonceptiva op het risico op cervixcarcinoom. Zij includeerden alleen patiënt-controleonderzoeken, en zij vonden er 16 met 7433 vrouwen met cervixcarcinoom en 8186 controles. Hiervan zijn er 8 ook ingesloten in de systematische review van Gierisch, 3 zijn van latere datum, en 3 ontbreken omdat het cohortonderzoeken zijn. Peng et al. vonden over de periode waarin Gierisch et al. ook hebben gezocht nog 5 extra patiënt-controleonderzoeken. Mogelijk is het verschil te verklaren door verschillen in de in- en exclusiecriteria. Er werden subanalyses verricht naar de invloed van gebruiksduur van het anticonceptivum, HPV-status van de vrouwen en etnische achtergrond. De publicatie bevat geen gegevens over financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven. 98

Roura et al. onderzochten prospectief bij vrouwen (n = 370.000) uit een groot cohort dat in de periode van 1992 tot 2000 in 10 Europese landen is samengesteld risicofactoren voor het cervixcarcinoom, carcinoma in situ en intra-epitheliale neoplasie (CIN) graad 3. Zij keken daarbij ook naar de invloed van het gebruik van combinatiepreparaten. Vrouwen met een (pre)maligniteit bij aanvang van het onderzoek, of bij wie de vragenlijst over leefstijl op dat moment niet volledig was ingevuld, en vrouwen met hysterectomie in de voorgeschiedenis of met incomplete follow-up werden uitgesloten. Gegevens over de diagnose cervixcarcinoom werden ontleend aan kankerregistratiesystemen, zorgverzekeringsgegevens en ziekenhuisgegevens. De vrouwen werden onderzocht op HPV-infectie en soa. Er werd gecorrigeerd voor onder andere burgerlijke staat, roken, BMI, opleidingsniveau en aantal zwangerschappen. De follow-up eindigde tussen 2003 en 2006. De mediane follow-upperiode was 9 jaar. Er waren gegevens over 308.036 vrouwen, waarvan er bij 261 cervixcarcinoom en bij 804 een cervixcarcinoom in situ of CIN 3 optrad. Om te corrigeren voor positieve HPV-en soaserologie werd binnen het cohort een genest patiënt-controleonderzoek opgezet. Voor elke vrouw met de diagnose cervixcarcinoom en een beschikbaar bloedmonster werden 2 controles uit het cohort gematcht. In dit deel van het onderzoek werden 184 vrouwen met cervixcarcinoom en 425 vrouwen met cervixcarcinoom in situ of CIN 3 geïncludeerd en 1218 controles. 99

Havrilesky et al. onderzochten de invloed van het gebruik van orale combinatiepreparaten in vergelijking met geen gebruik van hormonale anticonceptie op het risico op ovariumcarcinoom. Zij vonden 55 observationele onderzoeken. De meta-analyse voor ooit- versus nooit-gebruik kon verricht worden op 17 patiënt-controleonderzoeken (10.031 patiënten, 21.025 controles) en 7 cohortonderzoeken (625.999 vrouwen en 3.981.072 vrouwjaren). Er werden ook meta-analyses verricht naar de invloed van de duur van het gebruik, de leeftijd bij het 1e gebruik, de tijd sinds het laatste gebruik, de oestrogeendosering en het progestageentype. 97

Beaber et al. verrichtten een genest patiënt-controleonderzoek in de Verenigde Staten waarin het risico op mammacarcinoom bij recent gebruik van orale combinatiepreparaten werd onderzocht. Patiënten waren 1102 vrouwen met een leeftijd van 20 tot 49 jaar bij wie tussen 1990 en 2009 de diagnose mammacarcinoom werd gesteld. Deze werden geselecteerd uit de lokale kankerregistratie. Er werden 21.952 controles gematcht aan de patiënten. Gegevens over het gebruik van orale anticonceptiva werden ontleend aan gegevens van de apotheek, en er werd uitgesplitst naar het type combinatiepreparaat, en naar eenfase- en meerfasepreparaten. In de uiteindelijke analyses werd niet gecorrigeerd voor confounders anders dan leeftijd (zoals BMI, mammacarcinoom in de familie, aantal zwangerschappen), omdat uit eerdere analyses gebleken was dat geen van de confounders relevante invloed had op de uitkomsten. 100

In het Deens landelijk cohortonderzoek van Morch et al werden tussen 1995 en 2012 1.800.000 vrouwen met een leeftijd van 15 tot 49 jaar gevolgd (gemiddelde follow-upduur 10,9 jaar). Zij keken naar de invloed van alle vormen van hormonale anticonceptie op het risico op mammacarcinoom. Gegevens over het gebruik van hormonale anticonceptie werden ontleend aan gegevens van de apotheek, en er werd uitgesplitst naar dosering ethinylestradiol (20-40 microg en 50 microg) en naar type progestageen. In de analyses werd onder andere gecorrigeerd voor leeftijd, opleidingsniveau, aantal zwangerschappen, familieanamnese voor mamma- of ovariumcarcinoom. Gegevens over de diagnose mammacarcinoom werden ontleend aan de nationale kankerregistratie. Er waren gegevens over 4.348.722 vrouwjaren van huidige of recente gebruiksters (2883 vrouwen met diagnose mammacarcinoom) en 7.815.180 vrouwjaren van nooit-gebruiksters (5955 vrouwen met diagnose mammacarcinoom). Het merendeel gebruikte orale combinatiepreparaten, maar er waren ook gegevens over 10.842 vrouwjaren voor het gebruik van de pleister (2 vrouwen met de diagnose mammacarcinoom) en 91.313 voor de ring (20 vrouwen met de diagnose mammacarcinoom). Dit onderzoek leverde ook gegevens over vrouwen die methodes met alleen progestageen gebruikten, zie onderstaand detail Risico op mammacarcinoom bij methodes met alleen progestageen. Dit onderzoek werd door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 101

Iversen et al. publiceerden in 2017 in een vervolganalyse van gegevens uit een cohort met 46.000 vrouwen dat in het Verenigd Koninkrijk gestart is in 1968, over het risico op maligniteiten bij gebruik van orale combinatiepreparaten. De 1e resultaten uit dit onderzoek zijn in 2007 gepubliceerd en zijn opgenomen in de systematische review van Gierisch. De vrouwen in het cohort waren in de periode 1968 tot 1969 gerecruteerd door 1400 huisartsen, waarbij zij onderscheid maakten in vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten (n = 23.000) en vrouwen die nooit gebruikten (n = 23.000). Vanaf het moment van het 1e voorschrift voor een oraal anticonceptivum werden vrouwen uit deze laatste groep mee-geanalyseerd in de groep gebruikers. De meeste vrouwen in het onderzoek gebruikten een pil met 50 microg ethinylestradiol. Gegevens over het optreden van maligniteiten werden ontleend aan de nationale kankerregistratie en gegevens van de huisartsen. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd, aantal zwangerschappen, roken en opleidingsniveau. Er waren gegevens van 885.000 vrouwjaren van gebruikers met minimaal 1 kankerdiagnose en 388.500 vrouwjaren niet-gebruikers met minimaal 1 kankerdiagnose. Dit onderzoek werd deels door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 102

In een Noors populatie-cohortonderzoek onderzochten Busund et al. bij 172.000 vrouwen met een leeftijd van 30 tot 70 jaar tussen 1991 en 2007 het verband tussen gebruik van hormonale anticonceptiva en het optreden van mammacarcinoom. Dit werd onderzocht voor alle mammacarcinomen gezamenlijk, en per subtype, afhankelijk van hormoongevoeligheid. Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag zijn alleen de gegevens over alle mammacarcinomen gezamenlijk meegenomen. Alleen de gegevens van vrouwen die bij aanvang van het onderzoek premenopauzaal en < 53 jaar waren werden geanalyseerd. Vrouwen die hormonale suppletietherapie gebruikten, en vrouwen met maligniteiten bij aanvang van het onderzoek werden uitgesloten. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd, BMI, mammacarcinoom bij de moeder in het verleden, leeftijd bij de menarche, alcoholgebruik, aantal zwangerschappen en leeftijd bij de 1e zwangerschap (niet voor roken). De helft van de vrouwen uit het cohort vulde met tussenpozen van 4 tot 6 jaar de vragenlijst met onder andere gegevens over anticonceptivagebruik in, waardoor er uiteindelijk gegevens waren van 74.862 vrouwen (580.017 vrouwjaren, gemiddelde follow-upperiode 7,8 jaar, 1245 vrouwen met de diagnose mammacarcinoom). Gegevens over het optreden van mammacarcinoom werden ontleend aan de nationale kankerregistratie. In de analyses werd gestratificeerd voor het gebruik van combinatiepreparaten en methodes met alleen progestageen. Deze laatste categorie werd niet per methode apart geanalyseerd, en de bevindingen worden daarom niet besproken in het onderstaand detail Risico op mammacarcinoom bij methodes met alleen progestageen. 103

Het onderzoek van Hannaford betrof hetzelfde eerstelijnscohort als het hierboven beschreven onderzoek van Iversen. 102 In deze anayse werd specifiek de mortaliteit onderzocht bij ooit-pilgebruiksters en nooit-pilgebruiksters. De mortaliteit werd apart onderzocht voor hart- vaatziekten, en verschillende soorten kanker. Er waren gegevens over 819.000 vrouwjaren van ooit-gebruiksters van combinatiepreparaten, waarvan er 2864 overleden tijdens de follow-up (1312 aan maligniteiten), en 378.000 vrouwjaren van nooit-gebruiksters, waarvan 1747 vrouwen overleden tijdens follow-up (776 aan maligniteiten). Het onderzoek werd deels gefinancierd door farmaceutische bedrijven. 94

Kwaliteit van het bewijs 

Mammacarcinoom: redelijk voor ooit- versus nooit-gebruik en huidig/recent-gebruik versus nooit-gebruik Het betreft observationeel onderzoek, maar de resultaten over deze uitkomsten zijn consistent. Zeer laag voor de invloed van de verschillende variabelen, zoals de duur van het gebruik en de ethinylestradioldosering, op de risicotoename, vanwege grote heterogeniteit en onnauwkeurigheid (brede betrouwbaarheidsintervallen). Zeer laag voor de uitkomsten over niet-orale combinatiepreparaten, omdat er slechts gegevens zijn uit 1 onderzoek, met vooral voor de pleister kleine aantallen gebruikersjaren en zeer weinig vrouwen met mammacarcinoom.

Cervixcarcinoom: zeer laag voor de uitkomsten op de incidentie van cervixcarcinoom. Afwaardering wegens een verhoogd risico op bias door gebrekkige correctie voor HPV-status van de vrouw en het ontbreken van gegevens over correctie voor overige confounders, zoals roken en wisselende seksuele contacten. Daarnaast werd geen onderscheid gemaakt naar het gebruikte type oraal anticonceptivum (combinatiepreparaat of pil met alleen progestageen). Daarnaast afwaardering wegens onnauwkeurigheid (brede betrouwbaarheidsintervallen) en inconsistentie tussen de resultaten van de verschillende onderzoeken.

Voor mamma- en cervixcarcinoom geldt dat onduidelijk is in hoeverre een bestaand bevolkingsonderzoek van invloed is op de resultaten uit de verschillende onderzoeken.

Ovariumcarcinoom: laag voor de uitkomsten op de incidentie van ovariumcarcinoom. Afwaardering vanwege inconsistentie, opwaardering vanwege het vinden van een dosisgradiënt.

Colorectaalcarcinoom: laag voor de uitkomstmaat ooit- versus nooit-gebruik voor de uitkomsten op de incidentie van colorectaalcarcinoom, vanwege de observationele onderzoeksopzet. Zeer laag voor overige uitkomstmaten, vanwege inconsistentie. 

Endometriumcarcinoom: laag, vanwege de observationele onderzoeksopzet. 

Voor alle maligniteiten geldt dat de kwaliteit van het bewijs voor de uitkomst op de mortaliteit zeer laag is, vanwege de observationele opzet; verder werd afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (slechts bewijs uit een onderzoek met brede betrouwbaarheidsintervallen), en indirect bewijs, omdat de meeste vrouwen combinatiepreparaten gebruikten met 50 microg ethinylestradiol, een dosering die tegenwoordig niet meer gebruikelijk is en mogelijk het risico op maligniteiten meer verhoogt dan lagere doseringen. 

Effect 

Mammacarcinoom

Orale combinatiepreparaten 

Ooit- versus nooit-gebruik: 

• Systematische review Gierisch: OR 1,08; 95%-BI 1,00 tot 1,17
• Systematische review Zhu: OR 1,08; 95%-BI 0,99 tot 1,17
• Iversen: OR 1,04; 95%-BI 0,91 tot 1,17
• Busund: HR 1,10; 95%-BI 0,97 tot 1,26

Recent of huidig gebruik versus nooit- en/of ooit-gebruik: 

• Beaber: OR laatste voorschrift voor de pil < 1 jaar geleden ten opzichte van nooit- of ooit- pilgebruik 1,5 (95%-BI 1,3 tot 1,9). 
• Morch: RR pilgebruik < 6 maanden geleden ten opzichte van nooit-gebruik 1,19 (95%-BI 1,13 tot 1,26). In absolute aantallen betekent dit dat er 13 (95%-BI 10 tot 17) extra gevallen van mammacarcinoom per 100.000 vrouwjaren zouden zijn (toename incidentie van 55 naar 68 per 100.000 vrouwen per jaar). 
• Iversen: RR huidige pilgebruiksters en vrouwen die < 5 jaar geleden zijn gestopt in vergelijking met nooit-gebruik 1,48 (95%-BI 1,10 tot 1,97). 
• Busund: RR huidige gebruiksters versus nooit-gebruiksters 1,32 (95%-BI 0,99 tot 1,77). 

Invloed gebruiksduur op risicotoename:

• Systematische review Gierisch: geen verband tussen de gebruiksduur en risicotoename (1-12 maanden versus 13-60 maanden versus 61-120 maanden versus > 120 maanden). 
• Systematische review Zhu: RR per 5 jaar gebruik 1,07 (95%-BI 1,03 tot 1,11). 
• Beaber: OR bij ≥ 190 verstrekte pillen in het afgelopen jaar 1,8 (95%-BI 1,5 tot 2,3) ten opzichte van OR bij < 190 pillen 1,2 (95%-BI 0,9 tot 1,6).
• Morch: risico ten opzichte van nooit-gebruik nam toe naarmate de gebruiksduur lager was (< 1 jaar OR 1,03; 95%-BI 0,89 tot 1,19; 1-5 jaar RR 1,17; 95%-BI 1,07 tot 1,27; 5-10 jaar RR 1,27; 95%-BI 1,16 tot 1,38; > 10 jaar RR 1,46; 95%-BI 1,32 tot 1,61). 
• Busund: geen relatie met de gebruiksduur (< 5 jaar versus > 5 jaar). 

Invloed tijdsduur sinds laatste gebruik op risicotoename:

• Systematische review Gierisch: alleen bij kortere tijd sinds het laatste gebruik (0 tot 5 jaar) significante en klinisch relevante risicotoename (OR 1,12; 95%-BI 1,04 tot 1,41). 
• Morch: geen relatie met de tijd sinds het laatste gebruik. 
• Iversen: bij het laatste gebruik van de pil > 5 jaar geleden was het risico niet langer verhoogd. 

Invloed dosering ethinylestradiol op risicotoename:

• Beaber: OR combinatiepreparaten met 20 microg ethinylestradiol 1,0 (95%-BI 0,6 tot 1,7); OR combinatiepreparaten met dosering ethinylestradiol van 30 tot 35 microg 1,6 (95%-BI 1,3 tot 2,0), OR combinatiepreparaten met dosering ethinylestradiol van 50 microg 2,7 (95%-BI 1,1 tot 6,2). De verschillen tussen de OR’s per dosering waren niet significant. 
• Morch: geen invloed gevonden (preparaten met 50 microg en anderzijds preparaten met 20 resp. 40 microg ethinylestradiol).

Invloed type progestageen op risicotoename: 

• Beaber: niet-significante verschillen in risicotoename tussen de combinatiepreparaten met ethinylestradioldosering 30-35 microg met verschillende progestageen. OR eenfasepreparaten met levonorgestrel 1,3 (95%-BI 0,7 tot 2,5); OR eenfasepreparaten met norgestimaat 1,4 (95%-BI 0,6 tot 3,2); OR driefasenpreparaat met levonorgestrel 1,8; 95%-BI 1,0 tot 3,3).
• Morch: niet-significante verschillen in risicotoename tussen de combinatiepreparaten met ethinylestradioldosering van 20-40 microg en verschillende progestageen. RR combinatiepreparaten met levonorgestrel 1,33 (95%-BI 1,20 tot 1,48); met norgestimaat 1,22 (95%-BI 1,2 tot 1,48); met norethisteron 1,09 (95%-BI 0,80 tot 1,50); met drospirenon 1,05 (95%-BI 0,86 tot 1,28).

Niet-orale combinatiepreparaten 

Morch: Recent of huidig gebruik versus nooit-gebruik: RR pleister 0,85 (95%-BI 0,21 tot 3,41) en RR ring 0,97 (95%-BI 0,62 tot 1,50) 

Cervixcarcinoom (alleen gegevens over orale combinatiepreparaten) 

Ooit- versus nooit-gebruik: 

• Systematische review Gierisch: OR 1,21 (95%-BI 0,91 tot 1,61)
• Systematische review Peng: OR 1,12 (95%-BI 0,90 tot 1,38)
• Roura: HR 1,6 (95%-BI 1,1 tot 2,3)
• Iversen: RR 1,31 (95%-BI 0,84 tot 2,04)

Huidig versus nooit-gebruik: 
Roura: HR 2,2 (95%-BI 1,3 tot 4,0) 

Invloed mate van blootstelling: 

• Systematische review Gierisch: er was geen relatie met de duur van het gebruik
• Systematische review Peng: bij geen enkele gebruiksduur (< 5 jaar, 5-10 jaar en > 10 jaar) significante risicotoename 
• Roura: er was een niet-significante trend voor een hoger risico naarmate de gebruiksduur langer was 

Invloed tijdsduur sinds laatste gebruik: 

• Roura: geen invloed
• Iversen: ten opzichte van nooit-gebruik was alleen bij < 5 jaar geleden gestopte (en huidige) gebruiksters het risico verhoogd (RR 2,32; 95%-BI 1,24 tot 4,34). Bij langere tijd sinds het laatste gebruik geen invloed meer 

Invloed HPV-status: 

• Systematische review Peng: zowel bij vrouwen met als zonder HPV-infectie geen significante toename risico op cervixcarcinoom 
• Roura: in het geneste patiënt-controleonderzoeksdeel, waarin gecorrigeerd kon worden voor positieve HPV- of soaserologie, waren de bevindingen in lijn met de bevindingen in het hele cohort 

Ovariumcarcinoom (alleen gegevens over orale combinatiepreparaten) 

Ooit- versus nooit-gebruik:

• Systematische review Havrilesky: klinisch relevante risicoreductie (OR 0,73; 95%-BI 0,66 tot 0,81). Op basis van het geschatte gemiddelde ‘lifetime’-risico van 1,38% en de prevalentie van ooit-gebruik van combinatiepreparaten van 83% schatten de auteurs dat de absolute risicoreductie door pilgebruik 0,54% bedraagt, en het number needed to treat 185 
• Iversen: klinisch relevante risicoreductie (RR 0,67; 99%-BI 0,50 tot 0,89) 

Invloed duur van het gebruik:
Systematische review Havrilesky: de risicoreductie nam toe met de duur van het gebruik. Vanaf 13 maanden gebruik was de risicoreductie significant (OR 0-12 maanden 0,91; 95%-BI 0,78 tot 1,07; OR 13-60 maanden 0,77; 95%-BI 0,66 tot 0,89; OR 61-120 maanden 0,65; 95%-BI 0,55 tot 0,77; OR > 120 maanden 0,43; 95%-BI 0,37 tot 0,51).

Invloed leeftijd bij 1e gebruik:
Systematische review Havrilesky: de risicoreductie nam toe naarmate de leeftijd bij het 1e gebruik lager was. Bij starten met de pil na het 30e levensjaar was er geen significante risicoreductie meer. 

Invloed tijd na het laatste gebruik:

• Systematische review Havrilesky: significante risicoreductie tot 20 jaar na het laatste gebruik (OR 0-10 na laatste gebruik 0,41; 95%-BI 0,34 tot 0,50; OR 10-20 jaar na laatste gebruik 0,65; 95%-BI 0,56 tot 0,74; OR > 20 jaar na laatste gebruik niet meer significant).
• Iversen: alleen in de groep bij wie het gebruik > 35 jaar geleden was de risico-afname significant (RR > 35 jaar geleden gebruik 0,50; 95%-BI 0,29 tot 0,84).

Ethinylestradioldoseringen en progestageentype: geen invloed.

Colorectaalcarcinoom (alleen gegevens over orale combinatiepreparaten) 

‘Ooit’ gebruik versus ‘nooit’ gebruik: 

• Gierisch: significante afname van het risico op colorectaalcarcinoom (OR 0,86; 95-BI 0,79 tot 0,95). De absolute afname van het risico werd berekend op 0,76% (number needed to treat 132).
• Iversen: significant lager risico bij ‘ooit’ gebruik (RR 0,81; 99%-BI 0,66 tot 0,99). 

Invloed duur van gebruik:
Systematische review Giersich: er was geen relatie met de duur van het gebruik. 

Invloed tijdsduur sinds laatste gebruik: 
Iversen: alleen in de groep bij wie het gebruik > 35 jaar geleden was, was de risico-afname significant (RR 0,67; 95%-BI 0,49 tot 0,91). 

Endometriumcarcinoom (alleen gegevens over orale combinatiepreparaten) 

• Systematische review Gierisch: ‘Ooit’ gebruik gaf een significante afname van het risico (OR 0,57; 95%-BI 0,43 tot 0,77). De absolute risicoafname werd berekend op 1,77% (number needed to treat 60).
• Iversen: significant lager risico op endometriumcarcinoom (RR 0,66; 99%-BI 0,48 tot 0,89).

Mortaliteit alle maligniteiten 

Bij ‘ooit’ pilgebruiksters was de mortaliteit aan maligniteiten lager dan bij ‘nooit’ gebruiksters (RR 0,85; 95%-BI 0,78 tot 0,93). Er was geen significant verschil in sterfte aan mammacarcinoom (RR 0,90; 95%-BI 0,74 tot 1,08) en ook niet aan cervixcarcinoom (RR 1,34; 95%-BI 0,74 tot 2,44). De sterfte aan ovariumcarcinoom was significant lager (RR 0,53; 95%-BI 0,38 tot 0,72). Hetzelfde gold voor colorectaal- (RR 0,62; 95%-BI 0,46 tot 0,83) en endometriumcarcinoom (RR 0,43; 95%-BI 0,21 tot 0,88).

Conclusie 

Mammacarcinoom: 

• Waarschijnlijk verhoogt huidig of recent gebruik van orale combinatiepreparaten het risico op mammacarcinoom, ongeveer met een factor 1,3.
• Er is onzekerheid over de invloed van de duur van het gebruik, de tijdsduur sinds het laatste gebruik, de ethinylestradioldosering en het type progestageen.
• Er is onzekerheid over de invloed van de pleister en ring op het risico op mammacarcinoom. 

Cervixcarcinoom: 
Er is onzekerheid over de invloed van orale combinatiepreparaten op het risico op cervixcarcinoom.

Ovariumcarcinoom: 

• Mogelijk veroorzaken orale combinatiepreparaten een daling van het risico op ovariumcarcinoom, ongeveer met een factor 0,70.
• De risicoafname neemt mogelijk toe naarmate de duur van het gebruik langer is en de leeftijd waarop de vrouw begon lager is. Bij starten na het 30e jaar treedt mogelijk geen risicoreductie meer op. Na het stoppen met de pil normaliseert het risico mogelijk geleidelijk. Oestrogeendosering en progestageentype hebben mogelijk geen invloed op de risicoreductie. 

Overige maligniteiten: 

• Er is bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat orale combinatiepreparaten ook een afname van het risico op endometrium- en colorectaalcarcinoom veroorzaken.
• Er zijn met betrekking tot de pleister en ring geen gegevens over het risico op overige maligniteiten.

Mortaliteit: 
Er zijn geen aanwijzingen dat combinatiepreparaten negatieve effecten hebben op de mortaliteit aan maligniteiten. 

Overwegingen 

Mammacarcinoom:

• Het bewijs voor toename van het risico op mammacarcinoom bij huidig of recent gebruik van combinatiepreparaten is van lage kwaliteit, maar wel consistent. Het in dit detail besproken onderzoek van Morch et al. levert de meest bruikbare gegevens voor voorlichting aan de vrouw (toename incidentie van 55 naar 68 per 100.000 vrouwen per jaar). Het risico is niet duidelijk verhoogd bij ooit- versus nooit-gebruik. Gezien de aanwijzingen die er zijn dat het risico een aantal jaar na stoppen met combinatiepreparaten weer normaliseert, komt dit mogelijk doordat in de groep ooit-gebruiksters ook vrouwen zitten bij wie het risico al afneemt, omdat het gebruik al langer geleden is.
• De incidentie van mammacarcinoom bij vrouwen in de vruchtbare levensfase is laag. De kleine toename van het relatieve risico op mammacarcinoom resulteert daardoor in een zeer kleine toename van het absolute risico, tenzij sprake is van een reeds verhoogd risico op mammacarcinoom. 

Ovariumcarcinoom: de reductie van het risico op ovariumcarcinoom lijkt groot, maar is in absolute zin klein, omdat de kans dat een vrouw gedurende haar leven ovariumcarcinoom krijgt zeer klein is. In de systematische review van Havrilesky wordt deze kans geschat op 1,38%. De absolute risicoreductie door pilgebruik zou dan 0,54% bedragen, en het number needed to treat 185 (en dit geldt voor het hele leven). Ter vergelijking: het risico voor vrouwen om gedurende hun leven mammacarcinoom te krijgen is ongeveer 12% (zie de NHG-Standaard Borstkanker).

Cervixcarcinoom: er is onzekerheid over de invloed van combinatiepreparaten op het risico op cervixcarcinoom. Net als bij het mammacarcinoom is het mogelijk dat een toename van het risico alleen gevonden kan worden bij huidige of recente gebruiksters in vergelijking met nooit-gebruiksters. In het enige onderzoek dat deze vergelijking heeft gemaakt, wordt wel degelijk een verhoogd risico gevonden.

De invloed van de pleister en de ring op het risico op maligniteiten is niet bekend. Aangenomen wordt dat deze vergelijkbaar is aan die van orale combinatiepreparaten. 

Achtergrond 

Net als combinatiepreparaten kunnen ook methodes met alleen progestageen mogelijk een toename van het risico op VTE en HVZ veroorzaken.

Uitgangsvraag 

Welke toename van het risico op VTE en ischemische hart- en vaatziekten (HVZ) veroorzaken de verschillende methodes met progestageen in vergelijking met geen gebruik van hormonale anticonceptie?

Cruciale uitkomstmaten 

• Incidentie van VTE (diepe veneuze trombose en longembolieën) 
• Incidentie ischemische HVZ (myocardinfarct, herseninfarct)
• Mortaliteit VTE, HVZ 

Voor het beantwoorden van de vraag over VTE en HVZ is gebruikgemaakt van de systematische review van Tepper. 22 Er zijn geen onderzoeken gevonden met de uitkomstmaat mortaliteit. 

Resultaten 

Beschrijving onderzoeken 

In deze systematische review werd onderzocht wat de invloed van methodes met alleen progestageen is op het risico op VTE en HVZ bij vrouwen in de algemene populatie en bij vrouwen met specifieke aandoeningen, in vergelijking met vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruikten. De bevindingen bij vrouwen met specifieke aandoeningen blijven in dit detail buiten beschouwing. Over het risico op VTE bij vrouwen in de algemene populatie vonden de reviewers 11 onderzoeken. Hiervan leverden 3 patiënt-controleonderzoeken (1626 patiënten, 4080 controles) gegevens over de prikpil. In een van deze onderzoeken (646 patiënten en 2322 controles) gebruikten niet alle vrouwen de prikpil met medroxyprogesteron, maar een andere variant van de prikpil. Een groot retrospectief cohortonderzoek (> 9 miljoen vrouwjaren) leverde gegevens over het implantatiestaafje. 3 grote retrospectieve cohortonderzoeken (met per stuk gegevens over > 8 miljoen vrouwjaren) en 2 patiënt-controleonderzoeken (977 patiënten, 1845 controles) leverden gegevens over de hormoonspiraal. 2 retrospectieve cohortonderzoeken (met per stuk gegevens over > 8 miljoen vrouwen ) en 5 patiënt-controleonderzoeken (1440 patiënten, 4890 controles) leverden gegevens over de pil met alleen progestageen. Onderzoeken die het risico op VTE voor meerdere methodes met progestageen als geheel berekenden, of waarin niet nader werd benoemd om welke specifieke methode met alleen progestageen het ging, zijn buiten beschouwing gelaten. Over het risico op HVZ vonden zij 6 onderzoeken. Hiervan leverde slechts 1 patiënt-controleonderzoek (2059 patiënten, 6066 controles) gegevens over de prikpil. 2 onderzoeken (een groot retrospectief cohortonderzoek met gegevens over > 10 miljoen vrouwjaren, en een patiënt-controleonderzoek met 825 patiënten en 2596 controles) leverden gegevens over het implantatiestaafje. Een retrospectief cohortonderzoek met gegevens over > 14 miljoen vrouwjaren leverde gegevens over het risico op HVZ bij de hormoonspiraal. 9 onderzoeken (1 retrospectief cohortonderzoek met gegevens van > 14 miljoen vrouwjaren en 8 patiënt-controleonderzoeken, met 3196 patiënten en 11.518 controles) leverden gegevens over de pil met alleen progestageen (desogestrel). In de meeste onderzoeken werden vrouwen met een verhoogd risico op VTE uitgesloten. Het merendeel van de geïncludeerde onderzoeken werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 22

Kwaliteit van bewijs 

Prikpil, hormoonspiraal voor uitkomst risico VTE: lage kwaliteit van bewijs, vanwege de observationele onderzoeksopzetten. Vanwege het feit dat de puntschattingen redelijk consistent waren, is niet afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid.

Overige methodes met alleen progestageen, en overige uitkomsten: zeer lage kwaliteit van bewijs, vanwege de observationele onderzoeksopzetten. Daarnaast waren er bij deze methodes en uitkomsten redenen om af te waarderen wegens onnauwkeurigheid door het lage aantal vrouwen met VTE of HVZ in alle onderzoeken (resulterend in brede betrouwbaarheidsintervallen), en de kans op vertekening van de resultaten door gebrekkige correctie voor confounders, zoals recente zwangerschap/bevalling.

Effect op risico VTE in vergelijking met geen gebruik hormonale anticonceptie 

Prikpil: in beide onderzoeken met alleen vrouwen die de prikpil met medroxyprogesteron gebruikten, werd een significante toename van het risico gevonden (resp. OR 3,0; 95%-BI 1,2 tot 7,5 en OR 2,2; 95%-BI 1,3 tot 4,0). In het onderzoek waarin niet alle vrouwen de prikpil met medroxyprogesteron gebruikten (maar wel de meeste) werd een niet statistisch significante risicotoename gevonden (OR 2,2; 95%-BI 0,7 tot 7,3).

Implantatiestaafje: niet statistisch significant verhoogd risico (OR 1,4; 95%-BI 0,6 tot 3,4). 

Hormoonspiraal: in geen van de onderzoeken een verhoogd risico. Puntschattingen en betrouwbaarheidsintervallen uiteenlopend van 0,3 (0,1 tot 1,3) naar 0,9 (0,6 tot 1,3). 

Pil met alleen progestageen: in geen van de onderzoeken een statistisch significant verhoogd risico. Puntschattingen en betrouwbaarheidsintervallen uiteenlopend van 0,6 (0,3 tot 1,4) naar 5,9 (1,2 tot 30,1).

Effect op risico op HVZ in vergelijking met geen gebruik hormonale anticonceptie 

In geen van de onderzoeken een significante toename van het risico op myocardinfarct of herseninfarct.

Conclusie

Mogelijk verhoogt de prikpil het risico op VTE. 

Mogelijk heeft de hormoonspiraal geen invloed op het risico op VTE. 

We zijn onzeker over de invloed van de pil met alleen progestageen en het implantatiestaafje op het risico op VTE. 

We zijn onzeker over de invloed van methodes met alleen progestageen op het risico op HVZ. 

Er zijn geen gegevens over de invloed van methodes met alleen progestageen op de mortaliteit aan VTE en ischemische HVZ. 

Overweging 

Op basis van het beschikbare bewijs is een negatieve invloed van de prikpil op het risico op VTE voldoende aannemelijk. De mate waarin er negatieve invloed is, is onduidelijk. Invloed van andere methodes met alleen progestageen op het risico op VTE is op grond van het wetenschappelijke bewijs en pathofysiologische overwegingen niet volledig uit te sluiten. De (piek)blootstelling aan hormonen is bij andere methodes met alleen progestageen lager dan bij de prikpil, en vermoedelijk is een eventuele invloed op het risico op VTE daardoor kleiner dan van de prikpil.

Het beschikbare bewijs is onvoldoende om invloed van methodes met alleen progestageen op het risico op HVZ uit te sluiten of aan te tonen. Tepper et al. bespreken in hun review dat pathofysiologisch enige invloed van progestageen op het HVZ-risico mogelijk is, omdat bijvoorbeeld voor de prikpil en diverse pillen met alleen progestageen is gevonden dat deze daling van het HDL en stijging van het totaal cholesterol en triglyceriden en insulineresistentie kunnen veroorzaken. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk, maar de auteurs durven niet te concluderen dat methodes met alleen progestageen geen invloed hebben op het risico op HVZ. 22

Net als combinatiepreparaten veroorzaken ook methodes met alleen progestageen mogelijk een toename van het risico op mammacarcinoom.

Uitgangsvraag 

Welke invloed hebben de verschillende methodes met progestageen op het risico op mammacarcinoom, in vergelijking met geen gebruik van hormonale anticonceptie?

Cruciale uitkomstmaten 

• Incidentie en mortaliteit mammacarcinoom 

Voor het beantwoorden van de vraag is gebruikgemaakt van de systematische review van Samson. 104 Daarnaast wordt een aantal observationele onderzoeken gebruikt. Met uitzondering van het onderzoek van Dinger zijn deze verschenen na publicatie van Samson et al.. 101 105 106 107 108 109 Er zijn geen onderzoeken gevonden waarin mortaliteit een uitkomstmaat was. 

Resultaten 

Beschrijving onderzoeken 

• Samson: in deze systematische review worden 6 onderzoeken besproken waarin de invloed van methodes met alleen progestageen op het risico op mammacarcinoom wordt onderzocht. In 2 patiënt-controleonderzoeken (5059 vrouwen met mammacarcinoom) werd de invloed van de prikpil onderzocht. In 1 van deze onderzoeken werd ook de invloed van het implantatiestaafje onderzocht, maar een andere versie dan in Nederland op de markt is. De resultaten voor het implantatiestaafje zijn in dit onderzoek samengevoegd met de resultaten voor de prikpil, en het is dus niet mogelijk om ze in dit detail apart te bespreken. De invloed van de hormoonspiraal werd onderzocht in een retrospectief cohortonderzoek (n = 141.892, waarvan 17.360 gebruiksters van de hormoonspiraal en 165 vrouwen met mammacarcinoom). De invloed van de pil met alleen progestageen werd onderzocht in een patiënt-controleonderzoek (n = 11.938, waarvan 4575 vrouwen met mammacarcinoom) en een prospectief cohortonderzoek (n = 103.027, waarvan 54 vrouwen met mammacarcinoom). In de helft van de onderzoeken werd gecorrigeerd voor inhoudelijke confounders met betrekking tot het risico op mammacarcinoom, in 1 onderzoek alleen voor algemene niet-inhoudelijke factoren, zoals leeftijd, etnische afkomst en opleidingsniveau. In 1 onderzoek had correctie voor confounders geen invloed op de resultaten en in 1 onderzoek is in het geheel niet gecorrigeerd. De publicatie bevat geen gegevens over financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven. 104
• Morch: in dit Deense cohortonderzoek werden tussen 1995 en 2012 1.800.000 vrouwen met een leeftijd van 15 tot 49 jaar gevolgd (gemiddelde follow-upduur 10,9 jaar). De onderzoekers keken naar de invloed van alle vormen van hormonale anticonceptie op het risico op mammacarcinoom. Gegevens over het gebruik van hormonale anticonceptie werden ontleend aan gegevens van de apotheek, en er werd uitgesplitst per type. In de analyses werd onder andere gecorrigeerd voor leeftijd, opleidingsniveau, aantal zwangerschappen, familieanamnese voor mamma- of ovariumcarcinoom. Er waren voor de pil met alleen progestageen gegevens over 217.242 vrouwjaren, waarvan 77.847 over de pil met het in Nederland gangbare progestageen desogestrel, 128.848 over de versie met norethisteron en 10.547 over de versie met levonorgestrel. Voor de prikpil waren er gegevens over 19.308 vrouwjaren, voor het implantatiestaafje 42.217 vrouwjaren en voor de hormoonspiraal 503.441 vrouwjaren. Het onderzoek werd door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 101
• Dinger: in dit Duits/Finse patiënt-controle ‘non-inferiority’-onderzoek (n= 5113 patiënten met mammacarcinoom en 20.452 controles) werd het risico op mammacarcinoom bij gebruiksters van een hormoonspiraal vergeleken met het risico bij gebruiksters van een koperspiraal. De nulhypothese was: het risico op mammacarcinoom door gebruik van een hormoonspiraal is groter dan door gebruik van de koperspiraal (OR ≥ 1,5). De patiënten (< 50 jaar ten tijde van de diagnose) werden in Duitsland geselecteerd uit registratiesystemen en (borst)kankercentra; controles waren random getrokken buren. In Finland werden patiënten geselecteerd uit het nationale kankerregistratiesysteem; controles waren random getrokken uit het bevolkingsregister. De patiënten en controles waren gematcht voor geboortejaar en woongebied. De data over de blootstelling en prognostische factoren werden bij de patiënten en de controles verkregen door middel van vragenlijsten. In de analyses werd gecorrigeerd voor BMI, familieanamnese voor mammacarcinoom, leeftijd bij geboorte 1e kind en bij menarche en lichamelijke activiteit. Dit onderzoek werd door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 105
• Heikkinen: in dit Finse patiënt-controleonderzoek werden patiënten met mammacarcinoom (n = 13.265, leeftijd ten tijde van de diagnose 22 tot 60 jaar) geselecteerd uit het Finse nationale kankerregistratiesysteem. Controles (n = 64.353) werden op leeftijd bij diagnose of geboortejaar gematcht, uit het bevolkingsregister. Onderzocht werd wat de invloed van blootstelling aan exogene hormonen (hormonale anticonceptie, hormonale suppletietherapie) op het risico op mammacarcinoom was. De potentiële deelnemers kregen een vragenlijst met vragen over onder andere familiair voorkomen mammacarcinoom, leeftijd menarche, roken, alcohol, BMI, gebruik van hormonale anticonceptie, hormoon- of koperspiraal, en gebruik van hormoontherapie vanwege overgangsklachten. De respons bedroeg in de patiëntgroep 69% en in de controlegroep 55%. De resultaten werden apart geanalyseerd voor vrouwen die bij inclusie 25-50 jaar waren en vrouwen die 51-64 jaar waren. De gemiddelde leeftijd van de gehele onderzoeksgroep bedroeg 57,5 jaar. Het onderzoek biedt alleen bruikbare data over de hormoonspiraal, aangezien deze apart zijn getoond. De (overige) data over de invloed van hormonale anticonceptiva worden niet uitgesplitst naar methode (bijvoorbeeld combinatiepreparaten, methodes met alleen progestageen). 106
• Soini: in dit cohortonderzoek selecteerde men uit het Finse vergoedingenregister tussen 1994 en 2007 93.843 vrouwen van 30 tot 49 jaar die een hormoonspiraal vergoed hadden gekregen vanwege de indicatie ‘menorragie’. Dit register bevat gegevens over wanneer en hoe vaak een hormoonspiraal is gekocht, maar niet de duur van het werkelijke gebruik. De gemiddelde follow-up bedroeg 11 jaar. Het optreden van mammacarcinoom in dit cohort werd geëxtraheerd uit de Finse kankerregistratie (tot 31 december 2012). Er werd vergeleken met incidentiecijfers van mammacarcinoom in de algemene populatie. 107
• Jareid: in een Noors populatie-cohortonderzoek werd onder andere bij vrouwen met een leeftijd van 30 tot 70 jaar tussen 1991 en 2007 het verband tussen gebruik van hormonale anticonceptiva en het optreden van mammacarcinoom onderzocht. Vanaf 1998 werd daarbinnen een cohort vrouwen gevormd om het risico op maligniteiten, onder andere mammacarcinoom, te onderzoeken bij de hormoonspiraal. Vanaf 1998 werd aan de vragenlijst die bij aanvang en in de follow-up werd afgenomen de vraag toegevoegd of de vrouw ooit een hormoonspiraal had gebruikt. Vrouwen die de vraag niet beantwoordden (n = 33.182), met een hysterectomie in de voorgeschiedenis, of een maligniteit, werden uitgesloten. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd, mammacarcinoom bij de moeder, BMI, lichamelijke activiteit, en menopauzale status. Er waren aldus gegevens over 104.380 vrouwen, van wie 9146 ooit een hormoonspiraal hadden gebruikt. De mediane leeftijd bij inclusie was 52 jaar en de gemiddelde follow-upduur bedroeg 12,5 jaar. In totaal waren er gegevens over 1.305.435 vrouwjaren. 108
• Siegelman: in een retrospectief cohortonderzoek werd de invloed van het hormoonspiraal op het risico op mammacarcinoom bij perimenopauzale vrouwen onderzocht. Vrouwen die vanuit een grote Israëlische zorgverzekering vergoeding kregen voor een hormoonspiraal en op leeftijd gematchte controles werden geselecteerd uit ruim 300.000 vrouwen die 40-50 jaar oud waren in de periode tussen 2003 en 2013. De onderzoekers melden dat deze zorgverzekering het hormoonspiraal vergoedt voor meerdere indicaties. Exclusiecriteria waren: recente diagnose mammacarcinoom, gebruik van hormonen voor vruchtbaarheidsbehandeling of postmenopauzale hormoonsuppletie, profylactisch gebruik van tamoxifen in 5 jaar voorafgaand aan het onderzoek. Gegevens over de diagnose mammacarcinoom werden ontleend aan de kankerregistratie. De follow-up werd gestart vanaf dag 1 na insertie van de het spiraaltje. In de onderzoeksperiode kregen 17.667 van de ruim 300.000 vrouwen in de zorgverzekeringsdatabase vergoeding voor een hormoonspiraal. Van hen voldeden 13.354 aan de inclusiecriteria, waarvan bij 223 de diagnose mammacarcinoom werd gesteld. Van de 27.324 gematchte controles kregen 565 vrouwen mammacarcinoom. De gemiddelde leeftijd was 44 jaar. Dit onderzoek werd door een farmaceutisch bedrijf gesponsord. 109

Kwaliteit van bewijs 

Methodes met alleen progestageen, met uitzondering van de hormoonspiraal: zeer lage kwaliteit van bewijs. Alle onderzoeken zijn observationele onderzoeken. Er werd afgewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (laag aantal gebruiksters van methodes met alleen progestageen, laag aantal vrouwen met mammacarcinoom), kans op vertekening (gebrekkige correctie voor confounders) en indirect bewijs. De heterogeniteit tussen de onderzoeken was groot, bijvoorbeeld met betrekking tot de populatie (Europees, Amerikaans, Afrikaans), het toegepaste progestageen (desogestrel in Europa, maar niet in de Verenigde Staten) en het gebruik (continu versus cyclisch). De geïncludeerde onderzoeken vonden grotendeels plaats voor het jaar 2000. Daarna zijn er nieuwere versies van het implantatiestaafje op de markt gekomen.

Hormoonspiraal: zeer lage kwaliteit van bewijs vanwege de observationele onderzoeksopzetten. Er werd afgewaardeerd vanwege inconsistentie en kans op vertekening, vanwege gebrekkige correctie voor confounders in een onderzoek, en vanwege het alleen includeren van vrouwen die de vragenlijst retourneren een risico op selectiebias in 2 onderzoeken. Er was ook in enige mate sprake van indirect bewijs op het niveau van de onderzoekspopulatie in het onderzoek van Soini, omdat in dit onderzoek de indicatie voor de hormoonspiraal menorragie was, en niet anticonceptie. Dat maakt dat de resultaten uit dit onderzoek niet zonder meer van toepassing zijn op vrouwen die de hormoonspiraal gebruiken als anticonceptivum. In de meeste andere onderzoeken ontbreken echter überhaupt gegevens over de indicatie voor het gebruik van het anticonceptivum. Dus hiervoor is niet afgewaardeerd.

Effect op risico mammacarcinoom in vergelijking met nooit gebruik hormonale anticonceptie 

Pil met alleen progestageen:

• Samson: in geen van beide onderzoeken een significant verhoogd risico ‘ooit’/‘huidig’ gebruik.
• Morch: huidig of recent gebruik van pillen met desogestrel gaf geen significante toename van het risico op mammacarcinoom (RR 1,18; 95%-BI 0,87 tot 1,60). 101

Prikpil:

• Samson: in geen van beide onderzoeken een significant verhoogd risico ‘ooit’/‘huidig gebruik.
• Morch: huidig of recent gebruik in vergelijking met ‘nooit’ gebruik gaf geen verhoogd risico op mammacarcinoom (RR 0,95; 95%-BI 0,40 tot 2,29). Absolute afname van de incidentie van mammacarcinoom per 100.000 vrouwjaren: −4 (95%-BI −49 tot 42). 101

Implantatiestaafje:
Huidig of recent gebruik gaf geen verhoogd risico (RR 0,93; 95%-BI 0,48 tot 1,79). Absolute invloed op de incidentie van mammacarcinoom per 100.000 vrouwjaren: −9 (95%-BI −42 tot 25). 101

Hormoonspiraal:

• Samson: geen significant verhoogd risico op mammacarcinoom, ook niet bij langere gebruiksduur.
• Jareid: geen significant verhoogd risico op mammacarcinoom (RR 1,03; 95%-BI 0,91 tot 1,17). 
• Morch: significante risicotoename bij huidig of recent gebruik (RR 1,21; 95%-BI 1,11 tot 1,33). Absolute invloed op de incidentie van mammacarcinoom per 100.000 vrouwjaren: +16 (95%-BI 9 tot 22). 101
• Dinger: geen verschil in risico tussen hormoon- en koperspiraal (OR 0,85; 95%-BI 0,52 tot 1,39). 
• Heikkinen: in de leeftijdsgroep 25-50 jaar significant lager risico bij ‘ooit’ gebruik (OR 0,59, 95%-BI 0,42 tot 0,82). In de leeftijdsgroep 51-64 jaar juist een significant hoger risico (OR 1,52; 95%-BI 1,14 tot 2,02).
• Soini: ‘ooit’ aankoop hormoonspiraal gaf in vergelijking met algemene populatie een significant verhoogde gestandaardiseerde incidentieratio (SIR) van lobulair en ductaal mammacarcinoom (respectievelijk 1,33; 95%-BI 1,20 tot 1,46 en 1,20; 95%-BI 1,14 tot 1,25). Na aankoop van ≥ 2 of meer hormoonspiralen bedroeg de SIR respectievelijk 1,73 (95%-BI 1,37 tot 2,15) en 1,37 (95%-BI 1,21 tot 1,53).
• Siegelman: er was geen significant verschil tussen de 5-jaars Kaplan Meiercurve voor de diagnose mammacarcinoom bij de hormoonspiraal en bij controles, hoewel er wel een trend was richting lichte risicoverhoging (van vrouwen die de hormoonspiraal gebruikten kreeg 1,06% in 5 jaar de diagnose mammacarcinoom en van de controles 0,93% (p = 0,051)). 

Conclusie

We zijn onzeker of: 

• de hormoonspiraal het risico op mammacarcinoom verhoogt, maar hier zijn wel (zwakke) aanwijzingen voor; 
• overige methodes met alleen progestageen het risico op mammacarcinoom verhogen, maar hier zijn geen aanwijzingen voor. 

Er zijn geen gegevens over de invloed van methodes met alleen progestageen op de mortaliteit ten gevolge van mammacarcinoom. 

Overwegingen 

Op grond van pathofysiologische overwegingen is invloed van methodes met alleen progestageen op het risico op mammacarcinoom mogelijk.

Er mist goed opgezet en onafhankelijk onderzoek naar de invloed van de hormoonspiraal op het risico op mammacarcinoom, ook bijvoorbeeld over de invloed van de duur van het gebruik.

Vasovagale collaps 

Tijdens plaatsing van een spiraal kan een vasovagale collaps (0,2%) soms met tonisch-klonische krampen, dan wel bradycardie (1,8%) plaatsvinden. 110

Uterusperforatie

Afhankelijk van het onderzoek is het risico op uterusperforatie 0,4 tot 2,6 (mediaan 1,4) per 1000 inserties. Er zijn geen duidelijke verschillen in risico tussen koper- en hormoonspiralen. 111 112 113 114 115 116 52

Ernstige bijwerkingen gerelateerd aan hormonen 

Ten aanzien van de hormoonspiraal zijn er zwakke aanwijzingen voor toename risico mammacarcinoom. Daarnaast is enige toename van het risico op trombose en hart- en vaatziekten niet uit te sluiten, maar dit is niet in onderzoek gevonden. Zie Richtlijnen beleid, Bespreken methodes, ernstige bijwerkingen.

De aanbevelingen voor het bespreken van definitieve methodes sluiten aan op de richtlijn Sterilisatie van de vrouw van de NVOG en de Leidraad Vasectomie van de NVU. 8 32 Na vasectomie is de kans op een nabloeding of scrotaal hematoom 4-22%. De kans op infectie varieert van 1-32%. Meestal hebben deze een mild beloop, maar soms leidt infectie tot scrotaal gangreen. Orchialgie komt bij 2-5% van de mannen voor. Persisteren van zaadcellen in het spermamonster, waarvoor revasectomie, komt voor bij 0,2-5% van de mannen, en rekanalisatie na aangetoonde azoöspermie bij 0,03-1,2%. 32

Sterilisatie kan bij zwangere vrouwen met indicatie voor sectio ceasarea eventueel gecombineerd met de sectio in dezelfde ingreep uitgevoerd worden.

De aanbevelingen voor het bespreken van methodes die rekening houden met vruchtbare dagen zijn gebaseerd op de aanbevelingen uit een Britse richtlijn over toepassing van deze methoden. Antibiotica, pijnstillers, antihistaminica, chemotherapie en corticosteroïden beïnvloeden de indicatoren waar methodes die rekening houden met vruchtbare dagen op gebaseerd zijn, zoals lichaamstemperatuur en cervixslijm. Daardoor kunnen zij de betrouwbaarheid van deze methodes verminderen. 10

Hogere leeftijd

Er gelden geen contra-indicaties op basis van leeftijd, maar bij oudere vrouwen geldt wel het advies om extra zorgvuldig het individuele risico op ernstige bijwerkingen af te wegen tegen de mogelijke voordelen. 117
Een literatuursearch leverde geen publicaties over ernstige bijwerkingen door hormonale anticonceptie bij oudere vrouwen op. Op basis van het in onderzoek met vrouwen in de reproductieve levensfase aangetoonde verhoogde risico op VTE, HVZ en mammacarcinoom door combinatiepreparaten ligt het voor de hand dat het absolute risico op deze bijwerkingen door de hogere incidentie bij oudere vrouwen groter is. Aan de andere kant beschermen combinatiepreparaten tegen ovarium- en endometriumcarcinoom, maar de incidentie hiervan is laag.

Obesitas/roken

Obesitas en roken zijn additionele risicofactoren om rekening mee te houden bij de afweging in de keuze voor combinatiepreparaten bij relatieve contra-indicatie vanwege een verhoogd uitgangsrisico op VTE, bijvoorbeeld door een positieve familieanamnese voor VTE. 14 13 In een onderzoek is gevonden dat overgewicht en obesitas zorgen voor een stijging van het risico op VTE: bij niet-pilgebruiksters met overgewicht is een oddsratio voor VTE gevonden van 1,93; 95%-BI 1,64-2,03. Bij niet-pilgebruiksters met obesitas is nog een sterkere risicotoename gevonden (OR 3,36; 95%-BI 2,74 tot 4,12). In dat onderzoek werd gevonden dat het risico op VTE bij pilgebruiksters met overgewicht en obesitas nog veel sterker toeneemt. Bij pilgebruik in combinatie met een BMI ≥ 25 was in vergelijking met niet-pilgebruik en een normaal lichaamsgewicht de oddsratio op VTE OR 11,63 (95%-BI 7,46 tot 18,14). Bij BMI ≥ 30 en pilgebruik bedroeg deze zelfs 23,78 (95%-BI 13,35 tot 42,34). Ter illustratie: in dit onderzoek werd voor pilgebruiksters met een normaal lichaamsgewicht ten opzichte van niet-pilgebruik een oddsratio voor VTE gevonden van 4,15 (95%-BI 2,85 tot 6,03). 118 13 In een ander onderzoek deden Abdollahi soortgelijke bevindingen. 119 Het absolute risico op VTE bij vrouwen met overgewicht of obesitas is niet bekend. Roken is een zwakke risicofactor voor VTE, met een ongeveer 1,4-voudige stijging ten opzichte van niet-rokers. Bij rokende pilgebruikers bedraagt het relatieve risico op VTE 8,8 (95%-BI 5,7 tot 13,5). 120 13

Achtergrond

Bij orale combinatiepreparaten is er keuze uit preparaten met verschillende progestageentypes en oestrogeendoseringen. Daarnaast is er keuze uit eenfase- en meerfasenpreparaten. Het NHG-Standpunt Werkwijze keuze geneesmiddelen biedt handvatten om op gestructureerde wijze voorkeursmiddelen aan te wijzen.

Stap 1 Inventarisatie geregistreerde middelen

De volgende orale combinatiepreparaten zijn geregistreerd voor anticonceptie:

• Eenfasepreparaten met stopweek:
  • levonorgestrel 100 microg/ethinylestradiol 20 microg
  • levonorgestrel 150 microg/ethinylestradiol 30 microg
  • levonorgestrel 125 microg/ethinylestradiol 50 microg
  • norgestimaat 250 microg/ethinylestradiol 35 microg
  • desogestrel 150 microg/ethinylestradiol 20 of 30 microg
  • gestodeen 75 microg/ethinylestradiol 20 microg
  • gestodeen 75 microg/ ethinylestradiol 30 microg
  • drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 30 microg
• Eenfasepreparaten met placebopillen:
  • gestodeen 60 microg/ethinylestradiol 15 microg
  • drospirenon 3 mg/ethinylestradiol 20 microg
  • nomegestrol 2,5 mg/estradiol 1,5 mg
• Meerfasenpreparaat met stopweek: levonorgestrel, afhankelijk van fase 50-125 microg/ethinylestradiol, afhankelijk van fase 30-40 microg
• Meerfasenpreparaat met placebopillen: dienogest, afhankelijk van fase 0-3 mg/ estradiolvaleraat, afhankelijk van fase 1-3 mg
• ‘Continu gefaseerd’ preparaat: levonorgestrel/ethinylestradiol 30 microg (voor 3 maanden, zonder stopweek, met aan het einde 7 tabletten met 10 microg ethinylestradiol)

Het combinatiepreparaat met cyproteronacetaat is niet geregistreerd voor anticonceptie, maar tegen acne. Vanwege de bevinding dat dit preparaat een significant sterkere toename van het risico op VTE veroorzaakt dan sub-50-combinatiepreparaten met levonorgestrel, wordt off-labeltoepassing voor anticonceptie niet aanbevolen. Er is daarnaast geen bewijs dat de pil met cyproteronacetaat effectiever is tegen acne dan andere combinatiepreparaten (zie de NHG-Standaard Acne).

Het combinatiepreparaat ‘continu gefaseerd’ is < 5 jaar op de markt, en het is niet bekend wat de invloed van dit doseerschema is op de veiligheid en bijwerkingen. Daarom is de beoordeling in stap 2 voor deze pil niet te maken.

Stap 2 Beoordeling middelen op basis van 5 criteria

Effectiviteit (betrouwbaarheid)

De betrouwbaarheid staat voor geen enkel oraal combinatiepreparaat ter discussie, al geldt wel dat voor de preparaten met lagere oestrogeendosering, meerfasenpreparaten en nieuwe combinatiepreparaten het bewijs voor effectiviteit beperkter en van lagere kwaliteit is (zie ook Richtlijnen beleid, Bespreken methodes en maken van een keuze, Betrouwbaarheid methodes).
Daarom is er met betrekking tot de effectiviteit een lichte voorkeur voor sub-50-combinatiepreparaten die al wat langer op de markt zijn.

Veiligheid

Invloed op VTE-risico: de pil met levonorgestrel 100 microg/ethinylestradiol 20 microg en levonorgestrel 150 microg/ethinylestradiol 30 microg zijn voor wat betreft het risico op VTE het veiligst. De pillen met norgestimaat 250 microg/ ethinylestradiol 35 microg en met gestodeen 75 microg/ethinylestradiol 20 microg veroorzaken een niet-statistisch significant sterkere toename van het risico op VTE. Gezien de puntschatting en de waarden die binnen het 95%-betrouwbaarheidsinterval liggen, is niet uit te sluiten dat dit verschil klinisch relevant is.

Invloed op risico ischemische HVZ/mammacarcinoom: er is onzekerheid over het bestaan van verschillen tussen combinatiepreparaten voor wat betreft invloed op het risico op ischemische HVZ en mammacarcinoom. Er is onzekerheid over de invloed van ethinylestradioldosering op toename van het risico op HVZ en mammacarcinoom. Het is niet geheel uitgesloten dat een hogere dosering ethinylestradiol, zoals in de pil met norgestimaat 250 microg/ ethinylestradiol 35 microg, gepaard gaat met sterkere risicotoename. Zie ook Richtlijnen beleid, Bespreken methodes en maken van een keuze, Ernstige bijwerkingen).

Tolerantie (bijwerkingen)

Er is geen bewijs voor het bestaan van klinisch relevante verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende orale combinatiepreparaten, bijvoorbeeld voor wat betreft het progestageentype, de dosering van het oestrogeen en doseerregimes (eenfase, meerfasen):

• Progestageentype: de invloed van het progestageentype is vooral onderzocht in het kader van ernstige bijwerkingen. Er is beperkt gepubliceerd over niet-ernstige bijwerkingen. Van combinatiepreparaten met drospirenon wordt geclaimd dat zij een gunstig effect hebben op premenstruele klachten. Een cochranereview levert hier geen bewijs voor. In de cochranereview worden 5 RCT’s (n = 1600) beschreven waarin de invloed van de pil met drospirenon (en ethinylestradiol 20 of 30 microg) op het hele spectrum van premenstruele klachten, variërend van het premenstrueel syndroom tot het ernstige premenstrual dysphoric disorder (PMDD) werd onderzocht, in vergelijking met placebo of andere combinatiepillen. 3 RCT’s waren gesponsord door de fabrikant. Er was sprake van een grote mate van uitval. Het enige onderzoek met een looptijd van 2 jaar rapporteerde geen verschil in het voorkomen van premenstruele klachten tussen vrouwen die een combinatiepreparaat met drospirenon gebruikten en vrouwen die een combinatiepreparaat met desogestrel gebruikten. Bij 2 onderzoeken bij vrouwen met PMDD waren er in de drospirenongroep in vergelijking met placebo minder premenstruele klachten na 3 maanden (WMD: 7,83; 95%-BI 10,91 tot 4,75). De auteurs concluderen dat een pil met drospirenon een effect kan hebben op PMDD, echter er was ook een groot placebo-effect waarneembaar (1 onderzoek respectievelijk 48% versus 36%). 121 Deze review levert dus geen overtuigend bewijs voor de claim.
  Er is ook geen bewijs dat de combinatiepil met dienogest en estradiol minder bijwerkingen veroorzaakt dan de combinatiepil met levonorgestrel 100 microg/ethinylestradiol 20 microg (met 7 placebopillen tijdens de stopweek). Dit werd onderzocht in een multicenter, dubbelblind onderzoek (n = 798), gedurende 7 cycli. Primaire uitkomstmaten waren bloedingspatroon en cycluscontrole. In de 1e 90 dagen had de dienogestgroep significant minder bloedings- en spottingdagen (17,3 ± 10,4 versus 21,5 ± 8,6: per cyclus 5,8 versus 7,2 dagen, p < 0,0001). In de daaropvolgende 90 dagen is het verschil nauwelijks meer klinisch relevant (4,5 versus 5,3 dagen). Doorbraakbloedingen kwamen in beide groepen evenveel voor. 122
• Oestrogeendosering: in een cochranereview worden aanwijzingen gevonden dat combinatiepreparaten met 20 microg ethinylestradiol vaker doorbraakbloedingen veroorzaken dan combinatiepreparaten met een hogere dosering ethinylestradiol. De kwaliteit van het bewijs is door diverse methodologische tekortkomingen in de onderzoeken echter onvoldoende om betrouwbare conclusies te trekken. 123
• Eenfase- versus meerfasenpreparaten: cochranereviews leveren onvoldoende bewijs voor het bestaan van verschillen in bijwerkingen tussen eenfase- en meerfasenpreparaten. 41 42 43

Omdat de werkgroep de ervaring heeft dat met combinatiepreparaten met 20 microg ethinylestradiol daadwerkelijk vaker doorbraakbloedingen voorkomen is er met betrekking tot de niet-ernstige bijwerkingen een lichte voorkeur voor combinatiepreparaten met 30 microg ethinylestradiol boven preparaten met 20 microg ethinylestradiol. Er is geen reden om specifieke preparaten binnen deze groep de voorkeur te geven boven andere.

Toepasbaarheid

Er zijn geen verschillen in toepasbaarheid.

Gebruiksgemak

Voor wat betreft het gebruiksgemak gaat de voorkeur mogelijk uit naar eenfasepreparaten, maar hier is geen wetenschappelijk bewijs voor. Door een risico op onjuist gebruik is de betrouwbaarheid van meerfasenpreparaten in de praktijk mogelijk lager dan van eenfasepreparaten.

Conclusie na stap 2

Op basis van weging van effectiviteit, veiligheid, bijwerkingen, toepasbaarheid en gebruiksgemak gaat bij starten met een oraal combinatiepreparaat de voorkeur uit naar eenfasepreparaten met levonorgestrel 150 microg/ethinylestradiol 30 microg. Tweedekeuspreparaten (alleen bij duidelijke voorkeur van de vrouw, of als het eerstekeuzepreparaat niet voldoet) zijn het eenfasepreparaat met levonorgestrel 100 microg/ethinylestradiol 20 microg (risicotoename op VTE vergelijkbaar of lager dan met preparaat van voorkeur, maar mogelijk meer risico op onregelmatig bloedverlies), het eenfasepreparaat met gestodeen 75 microg/ethinylestradiol 20 microg (niet geheel uitgesloten dat er een iets groter risico op VTE is dan met voorkeurspreparaat, mogelijk meer risico op onregelmatig bloedverlies), en het eenfasepreparaat met norgestimaat 250 microg/ethinylestradiol 35 microg (niet geheel uitgesloten dat er een iets groter risico op VTE, HVZ en mammacarcinoom is dan met voorkeurspreparaat).

Het voorschrijven van het combinatiepreparaat met cyproteronacetaat voor anticonceptie wordt afgeraden, omdat deze niet geregistreerd is voor deze indicatie, en daarnaast bekend is dat het een relatief grote toename van het VTE-risico veroorzaakt.

Stap 3 Weging kosten

Voor het eerstekeuspreparaat gaat vanwege de kosten de voorkeur uit naar de generieke versie. Deze kost respectievelijk € 0,37 per maand, ten opzichte van het specialité dat € 1,95 per maand kost.Voor de preparaten van 2e keuze kan naast de gegevens over veiligheid en bijwerkingen de prijs een rol spelen bij de keuze van de vrouw. Het eenfasepreparaat met levonorgestrel en 20 microg ethinylestradiol kost € 0,43 per maand (generieke versie). Het eenfasepreparaat met gestodeen en 20 microg ethinylestradiol € 1,65 (generiek) en het eenfasepreparaat met norgestimaat en 35 microg ethinylestradiol € 4,40 (alleen generieke versie beschikbaar). Zie www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd maart 2019.

Overweging

Bij het aanwijzen van voorkeursmiddelen is uitgegaan van de situatie waarin de vrouw start met een oraal combinatiepreparaat. Daarbij is van doorslaggevend belang dat bij pilgebruik het risico op VTE zo min mogelijk zou moeten toenemen. Actief omzetten van vrouwen die al naar tevredenheid een niet-voorkeursmiddel gebruiken wordt niet aanbevolen, mede gezien het feit dat de risicotoename waarschijnlijk tijdens het 1e jaar van gebruik het grootst is (al blijft het risico ook daarna duidelijk verhoogd). 124 125

Achtergrond 

Continu gebruik van combinatiepreparaten kan een optie zijn als de vrouw geen onttrekkingsbloeding wil, of deze wil uitstellen. Ook bij het optreden van klachten in de stopweek, zoals hoofdpijn of dysmenorroe, kan doorslikken een optie zijn. Combinatiepreparaten zijn niet geregistreerd voor continu gebruik.

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en wat is de veiligheid van het continueren van hormonale combinatiepreparaten in vergelijking met cyclisch gebruik bij vrouwen?

Cruciale uitkomstmaten

• Tevredenheid van de vrouwen 
• Therapietrouw 
• Aantal bloedingsdagen en dagen met spotting; bloedingsdag is gedefinieerd als een bloeding waarvoor verband nodig is 
• Endometriumdikte of histologie 
• Menstruatiegerelateerde bijwerkingen, zoals hoofdpijn, acne, misselijkheid
• Zwangerschap 
• Ernstige bijwerkingen (VTE, ischemische HVZ, mammacarcinoom) 

Voor het beantwoorden van deze vraag werd gebruikgemaakt van een cochranereview. 126

Bewijs 

Beschrijving onderzoek

In de cochranereview van Edelman et al. werd cyclisch gebruik van combinatiepreparaten vergeleken met continu gebruik. Ze vonden 12 RCT’s. In 9 RCT’s (n = 2256) werden orale combinatiepreparaten onderzocht, in 2 de vaginale ring (n = 1329), en in 1 de pleister (n = 239). De onderzochte orale combinatiepreparaten varieerden per onderzoek. Ook de interventie verschilde per onderzoek. In 9 RCT’s werd een langere gebruiksduur (variërend van 49 tot 364 dagen) vergeleken met cyclisch gebruik; in 2 RCT’s werd een flexibele inzet van stopdagen onderzocht (3-4 stopdagen bijvoorbeeld bij aanhoudende spotting). De follow-upduur was in de meeste RCT’s 12 maanden. Relevante uitkomstmaten waren de tevredenheid van de vrouw, stoppen met de interventie vanwege spotting of andere nadelige effecten, menstruatiegerelateerde klachten, het bloedingspatroon, de kans op zwangerschap en de endometriumdikte. De helft van de ingesloten onderzoeken werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 126

Kwaliteit van het bewijs 

Redelijke kwaliteit van bewijs. Er werd afgewaardeerd vanwege heterogeniteit in de onderzochte combinatiepreparaten en gebruiksregimes, en het meten van uitkomstmaten, waardoor het niet mogelijk is om de bevindingen van de onderzoeken te poolen en kwantitatieve conclusies te trekken. 1 onderzoek was onduidelijk over de ‘intention to treat’-analyse, een ander onderzoek sloot patiënten uit van de berekeningen van de zwangerschapskans wanneer zij de pil niet goed hadden ingenomen. Een aanzienlijk deel van de onderzoeken werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 

Effect 

• Tevredenheid van de vrouw: er waren geen duidelijke verschillen. 
• Therapietrouw: geen verschil (op basis van 5 RCT’s). 
• Menstruatiegerelateerde bijwerkingen: geen verschil tussen beide groepen, of minder klachten bij continu c.q. verlengd gebruik.
• Bloedingspatroon: geen verschil, of minder dagen met bloedverlies bij continu c.q. verlengd gebruik. In een aantal onderzoeken wel meer dagen met spotting bij continu c.q. verlengd gebruik.
• Kans op zwangerschap: er werd geen verschil in zwangerschapskans gevonden tussen cyclisch en continu gebruik, maar geen van de onderzoeken had voldoende deelnemers over hierover betrouwbare uitspraken te kunnen doen.
• Endometriumdikte: geen verschil (4 RCT’s). 
• Ernstige bijwerkingen: onvoldoende gegevens. 

Conclusie 

Vrouwen zijn tevreden over zowel cyclisch als continu c.q. verlengd gebruik. Bij continu c.q. verlengd gebruik waren er minder menstruatiegerelateerde klachten, en minder bloedingsdagen. Wel lijkt het erop dat meer spotting optreedt. In de meeste onderzoeken werd na maximaal een half jaar een stopweek ingelast. De maximale tijdsduur van gecontinueerd gebruik bedroeg een jaar. Effecten op de lange termijn van doorslikken zijn onbekend. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid op harde eindpunten, zoals kans op zwangerschap, of risico op trombose of maligniteit. 

Overweging

De kwaliteit van het bewijs voor continu c.q. verlengd gebruik van combinatiepreparaten is redelijk. De maximale follow-upduur in de onderzoek is echter 1 jaar, en er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid.
Bij continu gebruik is de blootstelling aan hormonen hoger, en dus zou in theorie bij continu gebruik het risico op ernstige bijwerkingen, zoals VTE, ischemische HVZ en mammacarcinoom groter kunnen zijn dan bij cyclisch gebruik. 
Combinatiepreparaten zijn niet geregistreerd voor continu gebruik, en er is veel meer ervaring opgedaan met cyclisch gebruik. Het is op grond van het beschikbare onderzoek niet mogelijk om een aanbeveling te doen over de maximale duur van het doorslikken van de pil.

Aanbeveling 

Bespreek met vrouwen de mogelijkheid om de pil door te gebruiken zonder stopweek, bijvoorbeeld bij klachten in de stopweek of bij de wens om de menstruatie uit te stellen. De vrouw kan alsnog een stopweek van 4 tot 7 dagen inlassen bij aanhoudende spotting of een doorbraakbloeding. Bespreek dat bij langer doorslikken dan een jaar de effecten niet bekend zijn.

De instructies voor het plaatsen van een implantatiestaafje zijn in januari 2020 door de fabrikant aangepast, naar aanleiding van meldingen dat het staafje niet altijd op zijn plaats blijft zitten en daardoor schade aan zenuwen of bloedvaten kan veroorzaken. De fabrikant raadt aan om het implantatiestaafje alleen in te brengen en te verwijderen na het volgen van een training over het gebruik en de technieken voor inbrengen en verwijderen. Vraag eventueel supervisie. Indien het staafje niet voelbaar is, mag deze alleen worden verwijderd door een zorgverlener die ervaren is in het verwijderen van diepgeplaatste implantaten en bekend is met het lokaliseren van implantaten en de anatomie van de arm. Zie https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2020/01/16/instructies-voor-het-inbrengen-anticonceptiestaafje-implanon-nxt-aangepast.

Achtergrond 

Bij de prikpil is er keuze uit een intramusculaire vorm, die 150 mg medroxyprogesteron bevat en elke 12 weken toegediend moet worden, en een subcutane vorm, die 104 mg medroxyprogesteron bevat en elke 13 weken toegediend moet worden. Bij het aanwijzen van een voorkeursmiddel wordt een afweging gemaakt op grond van effectiviteit (betrouwbaarheid), veiligheid, tolerantie (bijwerkingen), toepasbaarheid, en gebruiksgemak. In het geval van gelijkwaardige middelen wordt het aantal middelen op basis van de kosten beperkt tot maximaal 3 (zie NHG-Standpunt Werkwijze keuze van geneesmiddelen). Het criterium toepasbaarheid is niet van toepassing, aangezien anticonceptiva in principe altijd toepasbaar zijn bij vrouwen in de vruchtbare levensfase. 

Stap 1: Weging per factor 

Effectiviteit (betrouwbaarheid) 

In een gerandomiseerd enkelgeblindeerd onderzoek (n = 534) gesponsord door de fabrikant, waarin vrouwen 3 jaar werden gevolgd, was het risico op zwangerschap na 1 jaar 0% bij gebruik van de subcutane prikpil en 0,8% (95%-BI 0,00 tot 2,37) bij gebruik van de intramusculaire prikpil. In dit onderzoek kregen alle vrouwen na 91 ± 7 dagen een herhaalinjectie. Bij een tussenpose van 98 dagen werd eerst een zwangerschap uitgesloten alvorens een nieuwe prikpil werd toegediend. 127 In 2 niet-vergelijkende onderzoeken (160.234 menstruatiecycli) werden geen zwangerschappen gevonden bij gebruik van de subcutane prikpil. 128

Veiligheid 

In het onderzoek van Kaunitz werd ook het effect op de botdichtheid vergeleken tussen de intramusculaire en subcutane prikpil. Bij aanvang van het onderzoek mocht de T-score van de lumbale wervelkolom of femur niet < -1 zijn. Na 3 jaar was bij 8,1% en 5,6% van de vrouwen, die respectievelijk de subcutane prikpil en intramusculaire prikpil gebruikten, de T-score van de heup gedaald tot < –1, bij respectievelijk 14,5% en 19,2% was de T-score van lumbale wervelkolom gedaald tot < –1. 127

Bijwerkingen 

In het onderzoek van Kaunitz werden bij de subcutane prikpil werden meer lokale huidreacties gerapporteerd (8% versus 0,4%). Verder waren er geen verschillen in bijwerkingen tussen beide vormen. 127 In de hierboven ook genoemde niet-vergelijkende onderzoeken nam bij gebruiksters van de subcutane toedieningsvorm het percentage met amenorroe toe van 26% in de 3e maand tot 55% in de 12e maand van het gebruik. > 5% van de vrouwen rapporteerde hoofdpijn en gewichtstoename (< 2% na 12 maanden) en tussentijdse bloedingen. Er werden geen significante veranderingen van de bloeddruk gevonden. 128

Gebruiksgemak 

De intramusculaire vorm moet door een zorgverlener toegediend worden. De vrouw moet dus elke 12 weken naar de huisartsenpraktijk voor toediening. De subcutane vorm is geschikt om zelf toe te dienen. Dit kan een voordeel zijn voor vrouwen die hiertoe in staat zijn.

Stap 2: Kosten 

De intramusculaire vorm kost per injectie € 9,80 (gemiddelde eigen bijdrage € 2,21) en de subcutane vorm € 14,70 (gemiddelde eigen bijdrage € 7,13) (zie www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd april 2020).

Conclusie 

De intramusculaire en de subcutane prikpil zijn beide zeer betrouwbaar. Beide toedieningsvormen lijken hetzelfde bijwerkingenpatroon te hebben. De subcutane vorm veroorzaakt wel meer lokale huidreacties. De subcutane vorm is eventueel geschikt voor zelftoediening, mits de vrouw hiertoe in staat is. De kosten voor de subcutane prikpil zijn hoger dan voor de intramusculaire vorm.

Aanbeveling 

Bespreek de varianten van de prikpil met de vrouw. Op grond van ervaring en kosten gaat de voorkeur uit naar de intramusculaire vorm. Als de vrouw de wens heeft, en in staat is, om zichzelf de prikpil toe te dienen, kan de subcutane vorm een optie zijn.

De instructie voor de toediening van de prikpil sluit aan bij het Farmacotherapeutisch Kompas. 60

Achtergrond

Bij het aanwijzen van een voorkeursmiddel binnen de koperspiralen wordt een afweging gemaakt op grond van effectiviteit (betrouwbaarheid), veiligheid, tolerantie (bijwerkingen), toepasbaarheid, en gebruiksgemak. In het geval van gelijkwaardige middelen wordt het aantal middelen op basis van de kosten beperkt tot maximaal 3 (zie NHG-Standpunt Werkwijze keuze geneesmiddelen). Gebruiksgemak is bij spiralen geen relevant criterium. Zie tabel 10 voor in Nederland verkrijgbare koperspiralen. Niet-vermelde koperspiralen van MI-DIU bevatten naast koper ook zilver en zijn in deze inventarisatie niet meegenomen.

Stap 1: Weging per factor 

Betrouwbaarheid: 

In een cochranereview zijn de betrouwbaarheid en de bijwerkingen van 10 verschillende koperspiralen vergeleken. Er werden 35 gerandomiseerde onderzoeken geïncludeerd met 18 verschillende vergelijkingen. De TCu 380A (in Nederland verkrijgbaar in de vorm van meerdere generieke varianten, zie  tabel 10) werd onderzocht in 15 RCT’s (n = 19.231). De Multiload Cu 375, in Nederland  verkrijgbaar in de vorm van generieke varianten, zie tabel 10) werd onderzocht in 9 RCT’s (n = 9448), waarvan in 3 (n = 7048) de vergelijking werd gemaakt met de TCu 380A spiraal. Een voorloper van de Flexi T 300, de Cu Safe 300, werd in een onderzoek (n = 600) vergeleken met de Tcu 380A spiraal. Conclusie van de review is dat de betrouwbaarheid van de Tcu 380A (en van Tcu 380S, die niet in Nederland op de markt is) het hoogst is. Na 1 jaar is met TCu 380A de kans op zwangerschap 0,0-1,0%, voor Multiload Cu 375 was dit 0,3-1,2%. In het algemeen was de betrouwbaarheid van koperspiralen met ≥ 300 mm2 Cu hoger dan van de koperspiralen met < 300 mm2 Cu (0,0-1,2% versus 0,3-2,2% kans op zwangerschap na 1 jaar). 77

In een cochranereview bespreken O’Brien et al. 2 RCT’s (n = 4946) waarin de Gynefix-spiraal wordt vergeleken met de Tcu 380A of Tcu 380S. Er werd geen significant verschil gevonden in zwangerschapskans na 1 jaar en 3 jaar. 76 Daarna is een vervolg van 1 van deze RCT’s gepubliceerd. Het gaat om een RCT vanuit 22 deelnemende centra, onder andere in Brazilië, Chili en China, met 4063 deelneemsters. De follow-upduur was 8 jaar. Bij vrouwen met de Gynefix traden in het 1e jaar meer zwangerschappen op: met Gynefix 1,3% (95%-BI 0,9 tot 2,0) en met Tcu 380A 0,5% (95%-BI 0,3 tot 0,9). Tussen jaar 2 tot 8 werd de cumulatieve zwangerschapskans bij de Gynefix geleidelijk lager dan bij de Tcu 380A: na 8 jaar met Gynefix 2,5% (95%-BI 1,8 tot 3,4) en met Tcu 380A 2,9 (95%-BI 2,2 tot 3,9). 78

Veiligheid 

In de besproken cochranereviews werden tussen de verschillende koperspiralen geen klinisch relevante verschillen gevonden in het risico op extra-uteriene graviditeit (EUG) en uterusperforatie. 77 76 In de vervolg-RCT vonden Meirik et al. na 8 jaar een lager cumulatief risico op EUG’s bij gebruiksters van de Gynefix (0,1; 95%-BI 0,0 tot 0,4) dan bij gebruiksters van de TCu 380A (0,5; 95%-BI 0,2 tot 1,0). Er waren geen uterusperforaties. 78

Bijwerkingen 

In de besproken cochranereviews werden tussen de verschillende koperspiralen geen klinisch relevante verschillen gevonden in het risico op bijwerkingen, zoals pijn en overmatig bloedverlies. Ook bestonden er geen verschillen in het risico op voortijdig laten verwijderen van het spiraaltje. 77 76 In de vervolg-RCT vonden Meirik et al. na 8 jaar bij gebruiksters van de Gynefix een kleiner cumulatief risico op verwijdering van het spiraaltje vanwege pijn, maar het totale aantal verwijderingen vanwege medische klachten verschilde niet. 78

Toepasbaarheid 

In de hierboven besproken cochranereview van Kulier werden geen aanwijzingen voor verschillen in risico op een mislukte plaatsing van de verschillende koperspiralen gevonden. Het risico op expulsie leek hoger te zijn bij de Multiload Cu 375 en bij de Tcu 380S, maar kwantitatieve gegevens hierover zijn lastig uit de review te extraheren. 77 Het risico op een mislukte plaatsing van Gynefix lijkt wel groter te zijn dan bij de Tcu 380A. Het grootste onderzoek, waarvan Meirik et al. de vervolganalyse hebben gepubliceerd, mislukten 53 van de 2155 plaatsingen van de Gynefix, ten opzichte van 1 van 2185 bij de Tcu 380A. Het risico op expulsie is groter bij de Gynefix (6 versus 3%). 76 78

Gebruiksgemak 

Mogelijk is voor het gebruiksgemak de registratietermijn relevant. Deze is het langst voor de T-spiralen: 10 jaar. De overige koperspiralen zijn geregistreerd voor 5 jaar.

Stap 2: Kosten 

Per gebruiksjaar zijn de hoefijzervormige spiralen en Flexi-T-spiralen iets duurder dan de T-spiralen, maar in aanschaf zijn de hoefijzervormige spiralen en Flexi-T-spiralen het goedkoopst: ongeveer € 52-55 tegen € 70 voor een T-spiraal. De Gynefix is met ongeveer € 135 het duurst, ook per gebruiksjaar (prijzen gebaseerd op informatie op de corporate websites, geraadpleegd september 2019).

Conclusie 

• Spiralen met > 300 mm2 koper zijn in het algemeen betrouwbaarder dan spiralen met minder koperoppervlak. De TCu 380A, Multiload Cu 375 en Gynefix zijn het betrouwbaarst.
• Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor het bestaan van klinisch relevante verschillen in veiligheid en bijwerkingen tussen de verschillende koperspiralen. 
• Er zijn geen onderzoeksgegevens gevonden over: 
  • de specifieke varianten van de TCu 380A en Multiload Cu 375 die in Nederland op de markt zijn (zie tabel 10) 
  • Flexi-T-spiralen, met uitzondering van het onderzoek met de voorloper van de Flexi T 300, de Cu Safe 300 
  • koperspiralen met korte stamlengte 
• De Gynefix is door de speciaal vereiste inbrengtechniek mogelijk minder makkelijk toepasbaar dan andere koperspiralen (mogelijk groter risico op mislukte plaatsing of expulsie).
• De registratietermijn van T-spiralen is 10 jaar en die van hoefijzervormige koperspiralen en Gynefix 5 jaar.

Overwegingen 

• De kwaliteit van het bewijs uit de cochranereview van Kulier is matig. De kwaliteit van de ingesloten RCT’s was laag, door onduidelijkheid over de methode voor randomisatie en de toegepaste analyses, het ontbreken van duidelijke criteria over uitkomstmaten, meestal geen of beperkte blindering, en de korte follow-upduur (korter dan de gebruiksduur van een spiraal). De review biedt alleen relatieve risico’s per gemaakte vergelijking, en geen absolute aantallen Hierdoor is het niet mogelijk de relevantie van gevonden verschillen in te schatten. Ook de kwaliteit van het bewijs uit de cochranereview van O’Brien is matig. Het relevantste onderzoek uit deze review is dat waarover Meirik et al. een vervolg hebben gepubliceerd. In dit onderzoek ontbreekt blindering, is de methode voor allocatie niet duidelijk omschreven, en vooral in de vervolgpublicatie is het verlies van follow-up hoog: ongeveer 20%.
• Het is onduidelijk op basis waarvan een koperspiraal als ‘generieke’ variant van een andere koperspiraal gezien mag worden. Omdat koperspiralen een medisch hulpmiddel zijn, gelden voor het op de markt brengen daarvan andere, minder strenge, eisen dan voor geneesmiddelen. Voor het aantonen van effectiviteit van bijvoorbeeld een koperspiraal die vergelijkbaar is aan een versie die reeds op de markt is, volstaan kopieën van het onderzoek naar die eerdere versie. Zie voor meer informatie https://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/medische-hulpmiddelen. In deze NHG-Standaard is ervan uitgegaan dat onderzoeksgegevens extrapoleerbaar zijn naar de generieke varianten, omdat ze qua koperhoeveelheid, stamlengte en dergelijke vergelijkbaar zijn met de merkvarianten. Kwaliteitsverschillen tussen spiralen zijn echter niet uit te sluiten.
• Het bezwaar ten aanzien van Gynefix is dat deze spiraal een specifieke inbrengtechniek vereist, die sterk afwijkt van andere koperspiralen. Ook voor andere koperspiralen geldt dat de inbrengtechniek per spiraal verschillend is. Daarom is het van belang dat de huisarts bepaalt welke spiraal geplaatst wordt, zodat de huisarts ervaring op kan doen met 1 of 2 koperspiralen. 

Intra-uteriene koperballetjes ontvouwen zich na insertie tot een driedimensionale sferische vorm en zouden dezelfde anticonceptieve werking hebben als de koperspiraal. Er is vrijwel geen onderzoek gepubliceerd over de effectiviteit en bijwerkingen van intra-uteriene koperballetjes. Het onderzoek van Yaron et al. is het enige gepubliceerde onderzoek met het soort koperballetjes dat in Nederland op de markt is (zie tabel 10 in detail Keuze van koperspiraal). In dit retrospectieve observationele onderzoek vulden 207 vrouwen die ≥ 1 jaar (gemiddeld 14 maanden) geleden deze koperballetjes hadden laten plaatsen een vragenlijst in. Bij 67% van de vrouwen waren de koperballetjes nog in situ. Bij 5% had expulsie plaatsgevonden, en bij 1,4% zwangerschap. Ongeveer 2/3e van de vrouwen was redelijk tot zeer tevreden over de koperballetjes.⁵ Daarnaast zijn er enkele onderzoeken gepubliceerd met soorten koperballetjes die niet in Nederland op de markt zijn.^6 7 In het prospectieve onderzoek van Wiebe et al. (n = 51, gemiddelde leeftijd 27 jaar, follow-up 1 jaar) waren er na 8 weken 9 expulsies, en bij 2 vrouwen werden de balletjes verwijderd vanwege klachten, zoals pijn of bloeden. Na 1 jaar waren er 14 expulsies, waren de balletjes bij 9 vrouwen verwijderd, meestal vanwege klachten, en was 1 vrouw zwanger geraakt. Slechts 15 van de 51 vrouwen hadden de koperballetjes na 1 jaar nog in situ. De auteurs concluderen dan ook dat deze methode nog niet voldoet.⁶ In het cohortonderzoek (n = 15, follow-up 1 jaar) concluderen Baram et al. dat de insertie makkelijk ging, en er geen expulsies, perforaties of zwangerschappen voorkwamen. De rapportage is summier en daardoor lastig te interpreteren.⁷ 

Vanwege het beperkte onderzoek, en het feit dat er met deze methode in de praktijk nog nauwelijks ervaring is opgedaan worden de intra-uteriene koperballetjes vooralsnog niet aanbevolen. 

Achtergrond

Er zijn 2 verschillende spiralen met levonorgestrel op de markt, namelijk de hormoonspiraal met 52 mg levonorgestrel (LNG-IUD 52) en met 19,5 mg levonorgestrel (LNG-IUD 19,5) (zie tabel 12). Geclaimde voordelen van LNG-IUD 19,5 zijn dat het vanwege zijn kleinere afmetingen makkelijker in te brengen is en geschikter is voor nulliparae. Daarnaast zou door de lagere hormoondosering de kans op amenorroe en hormoongerelateerde bijwerkingen kleiner zijn.

In dit detail wordt voor het aanwijzen van een voorkeurspiraal een afweging gemaakt op grond van effectiviteit (betrouwbaarheid), veiligheid, tolerantie (bijwerkingen), toepasbaarheid, en gebruiksgemak. In het geval van gelijkwaardigheid wegen de kosten mee (zie NHG-Standpunt Werkwijze keuze van geneesmiddelen). Gebruiksgemak is bij spiralen geen relevant criterium. De afweging is voornamelijk gebaseerd op een review van het Geneesmiddelenbulletin waarin de plaats van LNG-IUD 19,5 ten opzichte van LNG-IUD 52 wordt besproken. 129 De auteurs van deze review hebben geen enkel onderzoek gevonden waarin deze spiralen direct met elkaar worden vergeleken. Wel is er De gevonden Pearl Index na drie jaar behandeling met de LNG-IUD 16 was 0,82 (0,27-1,92) ten opzichte van 0 (0-0,59) voor de LNG-IUD 52, waarbij geen dosis-responsrelatie kon worden vastgesteld. De gevonden Pearl Index na drie jaar behandeling met de LNG-IUD 16 was 0,82 (0,27-1,92) ten opzichte van 0 (0-0,59) voor de LNG-IUD 52, waarbij geen dosis-responsrelatie kon worden vastgesteldeen fase II-RCT (n = 502) gevonden waarin een op LNG-IUD 19,5 lijkend spiraaltje wordt vergeleken met LNG-IUD 52. Het geteste spiraaltje in het onderzoek was iets kleiner (28 x 28 x 3,8 mm) dan de LNG-IUD 19,5. De follow-up duurde 3 jaar. 75 De kwaliteit van het bewijs is voor de vergelijking van beide spiralen zeer laag. Ten 1e door een gebrek aan mogelijkheid om te blinderen, door het verschil in uiterlijk van de spiralen. Dit kan de resultaten, vooral over het gemak van inbrengen door het arts, en door de vrouw ervaren pijn daarbij, vertekenen. Ten 2e doordat er slechts gegevens zijn uit 1 onderzoek, en dit onderzoek is gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. Aanvullend is sprake van een risico op indirect bewijs, omdat de onderzochte spiraal niet helemaal hetzelfde was als LNG-IUD 19,5. Bovendien is de steekproefgrootte na publicatie van het onderzoeksprotocol naar beneden aangepast.

Stap 1: Weging per factor

Betrouwbaarheid

Bij het op LNG-IUD 19,5 lijkende spiraaltje was de kans op zwangerschap na 3 jaar 0,82 per 100 vrouwjaren (95%-BI 0,27 tot 1,92) en bij het LNG-IUD 52 0 (95%-BI 0 tot 0,59). 75 Er zijn uit onderzoeken waarin de LNG-IUD 19,5 werd vergeleken met andere spiralen geen aanwijzingen voor belangrijke verschillen in betrouwbaarheid tussen LNG-IUD 19,5 en LNG-IUD 52 gevonden. 130 131

Veiligheid

Relevant voor veiligheid zijn het optreden van uterusperforatie, pelvic inflammatory disease (PID) en extra-uteriene graviditeit (EUG). In het fase II-onderzoek van Gemzell waren 2 van de 5 zwangerschappen bij het gebruik van het op LNG-IUD 19,5 lijkende spiraaltje extra-uterien. Bij gebruiksters van het LNG-IUD 52 traden geen zwangerschappen op. Er trad in beide groepen geen enkele uterusperforatie op, en er waren geen verschillen in het voorkomen van PID. 75

Bijwerkingen

In het onderzoek waarin een op LNG-IUD 19,5-lijkend spiraaltje wordt vergeleken met LNG-IUD 52 werd voor het optreden van amenorroe geen significant verschil gevonden tussen de spiralen (LNG-IUD 19,5 18,9% en LNG-IUD 52 23,6%). Klinisch relevant is vooral het aantal verwijderingen vanwege bloedingsproblemen, omdat lang niet alle vrouwen bijvoorbeeld amenorroe problematisch vinden. Daar waren helaas geen gegevens over. Over het geheel was er geen significant verschil in het aantal vrouwen dat het spiraaltje liet verwijderen (ongeveer 28%). Er werd geen significant verschil gevonden in hormoongerelateerde bijwerkingen. 75 129

Toepasbaarheid

In de fase-II-RCT vonden significant meer artsen de plaatsing van het op LNG-IUD 19,5 lijkende spiraaltje makkelijk dan de plaatsing van de LNG-IUD 52 (94% versus 86%). Significant meer vrouwen die het op de LNG-IUD 19,5-lijkende spiraaltje kregen vonden de plaatsing niet of nauwelijks pijnlijk (72,3 versus 57,9% bij LNG-IUD 52). Ook een kleinere kans op expulsie zou een voordeel kunnen zijn van de kleinere LNG-IUD 19,5, hoewel er geen aanwijzingen zijn dat bij het LNG-IUD 52 meer expulsie optreedt dan bij koperspiralen. In de RCT trad expulsie in beide groepen even vaak op (bij 2% van de vrouwen met het op LNG-IUD 19,5 lijkende spiraaltje en bij 1,6% van de vrouwen met het LNG-IUD 52). 75 129

Stap 2: Kosten

Beide spiralen zijn even duur (± € 130). Zie www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd april 2020.

Conclusie

De LNG-IUD 19,5 is waarschijnlijk even betrouwbaar als de LNG-IUD 52.

• Er is onzekerheid over het bestaan van klinisch relevante verschillen in veiligheid en bijwerkingen tussen de LNG-IUD 19,5 en de LNG-IUD 52.
• Er is onzekerheid over het bestaan van verschillen in inbrenggemak en ervaren pijn bij het inbrengen tussen de LNG-IUD 19,5 en de LNG-IUD 52.

Overwegingen

• Het beschreven onderzoek levert aanwijzingen voor beter inbrenggemak van de LNG-IUD 19,5, terwijl er verder geen aanwijzingen zijn voor verschillen in effectiviteit en bijwerkingen. De kosten zijn hetzelfde. De kwaliteit van het bewijs uit dit onderzoek is echter onvoldoende om op basis hiervan de plaats van de LNG-IUD 19,5 ten opzichte van de LNG-IUD 52 te kunnen bepalen.
• Er is weinig klinische ervaring met de toepassing van de LNG-IUD 19,5. Door de lagere hormoondosering in de LNG-IUD 19,5 kan deze in theorie vaker spotting geven in plaats van amenorroe. Dit blijkt niet uit het beschreven onderzoek, maar ook hier geldt dat de kwaliteit van het bewijs onvoldoende is om deze zorg te weerleggen.

De aanbeveling om een reeds geplaatste spiraal te verwijderen indien na 72 uur geen verbetering is opgetreden sluit aan bij de NVOG-richtlijn Pelvic Inflammatory Disease. 139

Als de plaatsing van het spiraaltje uitgesteld is vanwege een vermoedelijke soa, is er na behandeling daarvan in principe geen belemmering voor het plaatsen van een spiraal. Bij een blijvend verhoogd risico op een recidief-soa is het risico op het ontstaan van PID mogelijk verhoogd, ook al blijft dit waarschijnlijk klein. In dit geval geldt het advies om het risico te bespreken met de vrouw en terughoudend te zijn met plaatsing van een spiraal. 14

Het aanbevolen moment van plaatsing van spiralen hangt samen met de betrouwbaarheid, maar ook met het risico op complicaties en pijn tijdens het inbrengen.

Betrouwbaarheid

Volgens de productinformatie (SmPC-tekst) dienen hormoonspiralen op dag 1-7 van de menstruatie geplaatst te worden. Dan zijn ze meteen betrouwbaar. Zwangerschap is in deze fase ook vrijwel uitgesloten. 23 Dit advies wordt geëxtrapoleerd naar de koperspiraal.

Complicaties en pijn

In een Nederlands non-inferiority gerandomiseerd onderzoek (n = 120, 60 nulliparae, 60 multiparae) in de 2e lijn werd onderzocht wanneer in de cyclus een spiraal het beste geplaatst kan worden. De primaire uitkomstmaat was pijn tijdens insertie (middels VAS-score). Secundaire uitkomstmaten waren expulsie, zwangerschap, bloedingspatroon en of de insertie gemakkelijk verliep. Zowel bij nulli- als bij multiparae verschilde de pijn bij plaatsing tijdens de menstruatie niet significant van de pijn bij plaatsing buiten de menstruatie: bij nulliparae bedroeg de gemiddelde VAS-score respectievelijk 74 mm (95%-BI 67 tot 81) en 66 mm (95%-BI 59 tot 74); bij multiparae was dit respectievelijk 30 mm (95%-BI 20 tot 40) en 43 mm (95%-BI 32 tot 53). Er waren ook voor de andere uitkomstmaten geen verschillen. Expulsies kwamen niet voor. De auteurs concludeerden dat er geen verschil was in pijn (en andere uitkomstmaten) bij plaatsing tijdens of buiten de menstruatie. 140 Omdat het een tweedelijnspopulatie betreft, is het niet duidelijk of de resultaten ook voor de 1e lijn van toepassing zijn.

Conclusie

Er zijn geen aanwijzingen dat het voor de mate van pijn en de kans op complicaties uitmaakt op welk moment van de cyclus een spiraal wordt geplaatst. Maar plaatsing tijdens de eerst 7 dagen van de menstruatie heeft als belangrijk voordeel dat het spiraaltje meteen betrouwbaar is, en dat zwangerschap vrijwel uitgesloten is.

Achtergrond 

Bij insertie van een spiraal ervaren veel vrouwen pijn. Voor het verminderen daarvan zijn mogelijk orale pijnstillers (paracetamol, NSAID’s), maar ook lokale pijnstilling met misoprostol of lidocaïnegel effectief. NSAID’s zijn effectiever dan paracetamol voor de behandeling van menstruatiepijn (zie de NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies en de NHG-Behandelrichtlijn Dysmenorroe). Mogelijk geldt dit ook voor pijn bij het inbrengen van een spiraal. Misoprostol ‘verzacht’ de cervix, wat de insertie eenvoudiger zou kunnen maken. Lidocaïne is een veel toegepast lokaal anestheticum. 

Uitgangsvraag 

Welke interventie is effectief tegen pijn bij plaatsing van een spiraal?

Relevante uitkomstmaten 

• Ervaren pijn tijdens plaatsing van het spiraaltje, gemeten op een gevalideerde schaal 
• Idem, in de uren na plaatsing van het spiraaltje 
• Bijwerkingen/complicaties 
• Tevredenheid 

Voor het beantwoorden van de vraag is vooral gebruikgemaakt van de cochranereview van Lopez. 141 Aanvullend werd gebruikgemaakt van een later verschenen publicatie over de effectiviteit van naproxen. 142 Onderzoeken waarin niet in Nederland verkrijgbare middelen, of gecombineerde interventies, werden onderzocht worden in dit detail buiten beschouwing gelaten. 

Resultaten 

Beschrijving onderzoeken 

Lopez 2015: in een cochranereview onderzochten Lopez et al. de effectiviteit van interventies tegen pijn gerelateerd aan het inbrengen van een spiraal. Zij vonden 33 RCT’s (n = 5710), waarvan in 7 het effect van NSAID’s werd onderzocht. In 5 daarvan werden relevante vergelijkingen gemaakt: in 4 (n = 2356) werd inname van ibuprofen 400-800 mg een half tot 4 uur voorafgaand aan plaatsing van het spiraaltje vergeleken met placebo, en in 1 (n = 103) werd inname van naproxen 550 mg 1 uur voor plaatsing vergeleken met inname van tramadol 50 mg en placebo. In 5 RCT’s (n = 673) werd lidocaïnegel 2% vergeleken met placebogel. In 1 RCT (n = 200) werd lidocaïnespray 10% vergeleken met placebospray. In 1 RCT (n = 92) werd een combinatiepreparaat met lidocaïne 2,5% en prilocaïne 2,5% vergeleken met placebocrème. De gels of crèmes werden enkele minuten voor de plaatsing van het spiraaltje aangebracht op, soms deels ook in, de cervix. In 8 RCT’s werd gebruik van misoprostol (400 microg sublinguaal, buccaal of vaginaal) enkele uren voor plaatsing van het spiraaltje vergeleken met placebo. De publicatie bevat geen gegevens over financiering van onderzoeken door farmaceutische bedrijven.

Ngo 2016: 142 in een dubbelblinde placebogecontroleerde RCT (n = 118, voornamelijk nulliparae) werd de effectiviteit van inname van naproxen 550 mg 1 uur voorafgaand aan plaatsing van een spiraal (koper of hormoon) vergeleken met placebo.

Kwaliteit van het bewijs 

Effectiviteit

• NSAID’s: redelijk. Afwaardering wegens inconsistente onderzoeksresultaten. 
• Tramadol/lidocaïnespray 10%/combinatiepreparaat met lidocaïne 2,5% en prilocaïne 2,5%: redelijk tot laag. Afwaardering wegens onnauwkeurigheid (slechts gegevens uit 1 onderzoek, vaak met beperkt aantal deelnemers).
• Lidocaïnegel 2%, misoprostol: hoog.

Bijwerkingen/tevredenheid: zeer laag, omdat deze in de meeste onderzoeken niet gestructureerd zijn bijgehouden, de follow-uptijd te kort was en het aantal deelnemers per onderzoek te laag was om verschillen tussen de groepen te detecteren.

Effect en bijwerkingen 

NSAID’s 
Naproxen versus placebo: 

• Systematische review Lopez: op de 10-punts VAS-score bedroeg het gemiddelde verschil in pijn tijdens plaatsing -1,94 (95%-BI -2,35 tot -1,53). Er waren geen bijwerkingen, voor zover hierover werd gerapporteerd. Vrouwen die naproxen kregen waren tevredener dan vrouwen die placebo kregen.
• Ngo: geen klinisch relevant verschil in ervaren pijn tijdens de plaatsing van het spiraaltje (mediane VAS in de interventiegroep 6,9 cm en in de placebogroep 6,6 cm), tijdens aanhaken van de portio (mediane VAS respectievelijk 6,0 en 5,8 cm). Na 5 minuten wel: mediane VAS 1,7 versus 2,6; en na 15 minuten ook: mediane VAS 1,3 versus 2,4. Er was tussen de groepen geen verschil in bijwerkingen en tevredenheid 15 minuten na plaatsing.

Naproxen versus tramadol

Op de 10-punts VAS-score was er geen klinisch relevant verschil in pijn tijdens plaatsing: -0,63 (95%-BI -0,94 tot -0,32). Over de tevredenheid van tramadolgebruiksters biedt de review geen gegevens.

Ibuprofen versus placebo 

Er was geen significant verschil in pijnscores. Er waren geen bijwerkingen, voor zover dit gerapporteerd werd. Er waren geen gegevens over tevredenheid van de deelnemende vrouwen.

Lidocaïne lokaal versus placebo

Voor de lidocaïnecrème 2% werd geen verschil gevonden in pijnscores tijdens insertie (op basis van meta-analyse van 3 RCT’s met deze uitkomstmaat, n = 409). Ook waren er geen significante verschillen in bijwerkingen en ongewenste effecten. Ten slotte waren er geen verschillen in tevredenheid, voor zover hierover werd gerapporteerd 

Voor de lidocaïnespray 10% werd tijdens het inbrengen van het spiraaltje significant minder pijn gevonden in vergelijking met placebo (mediane pijnscore op VAS 1,0 (range 0-6) versus 3,0 (range 0-7); op basis van 1 RCT, n = 200). 

Combinatiepreparaat lidocaïne 2,5% en prilocaïne 2,5% versus placebo: 

Significant lagere score op de VAS bij het aanhaken (1 RCT, n = 92): gemiddelde verschil op 10-punts VAS-score -2,78 (95%-BI -3,66 tot -1,90). Ook na verwijdering van de insertietube was er een significant lagere score op de VAS: gemiddelde verschil -1,96 (95%-BI -3,00 tot -0,92). Er waren geen gegevens over bijwerkingen en tevredenheid.

Misoprostol 400 microg versus placebo 

Er was geen klinisch relevant verschil in pijn tijdens de plaatsing (gestandaardiseerde gemiddelde verschil op basis van meta-analyse van 4 RCT’s, n = 400: 0,27; 95%-BI 0,07 tot 0,46). Wel hadden vrouwen vaker last van buikkrampen (OR 2,64; 95%-BI 1,46 tot 4,76). In 1 RCT (n = 179) was bij vrouwen die misoprostol gebruikten de kans dat zij de plaatsing niet vervelend of een beetje vervelend vonden groter dan bij placebogebruiksters (OR 4,34; 95%-BI 2,32 tot 8,12). In de overige 4 RCT’s die hierover gegevens rapporteerden werden geen verschillen in tevredenheid gevonden.

Conclusie

Voor pijnstilling tijdens het plaatsen van een spiraal is: 

• naproxen 550 mg waarschijnlijk effectief
• ibuprofen niet effectief
• tramadol 50 mg waarschijnlijk niet effectiever dan naproxen 550 mg 
• lokale toepassing van lidocaïnegel of -crème 2% niet effectief
• lokale toepassing van lidocaïnespray 10% waarschijnlijk effectief (beperkt bewijs) 
• lokale toepassing van een combinatiepreparaat van lidocaïnegel 2,5% met prilocaïne 2,5% op en in de cervix waarschijnlijk effectief (beperkt bewijs) 
• misoprostol 400 microg sublinguaal, vaginaal of buccaal niet effectief 
• er veel onzekerheid over de bijwerkingen van alle interventies 

Er zijn vrijwel geen gegevens over het pijnstillende effect van interventies in de uren na plaatsing. 

Overwegingen 

Het bewijs voor effectiviteit van naproxen voor pijnbestrijding tijdens en kort na plaatsing van een spiraal is van redelijke kwaliteit. Er is geen logische verklaring waarom ibuprofen niet, en naproxen wel, effectief zou zijn. Op basis van het werkingsmechanisme, het type pijn bij plaatsing van een spiraal, en ervaring van de werkgroep is de verwachting dat NSAID’s in het algemeen effectiever zijn dan paracetamol. Het effect van paracetamol als pijnstilling bij plaatsing van een spiraal is echter niet onderzocht. Er is wel enig indirect bewijs dat paracetamol bij soortgelijke pijn, namelijk dysmenorroe, mogelijk minder effectief is dan NSAID’s. Dit bewijs is afkomstig uit 3 cross-over RCT’s (n = 187), die in een cochranereview worden besproken, waarin voor de behandeling van dysmenorroe paracetamol is vergeleken met ibuprofen of naproxen. In geen van deze RCT’s werd een significant verschil in kans op pijnvermindering (als dichotome uitkomstmaat) gevonden. Uit de meta-analyse komt echter een statistisch significant verschil ten gunste van NSAID’s (OR pijnvermindering 1,89; 95%-BI 1,05 tot 3,43). Gezien de waarden in het betrouwbaarheidsinterval is het onzeker of dit verschil klinisch relevant is. De kwaliteit van de onderzoeken wordt door de auteurs van de cochranereview als laag beoordeeld. 143 Daar staat tegenover dat NSAID’s meer bijwerkingen veroorzaken dan paracetamol. Juist vlak na het starten van de behandeling is het risico op gastro-intestinale bijwerkingen verhoogd (zie de NHG-Standaard Pijn). Vrouwen die een spiraal krijgen behoren in het algemeen niet tot de risicogroepen voor ernstige bijwerkingen, maar uitgesloten zijn ze niet.
Gezien de onduidelijke meerwaarde van NSAID’s, en het grotere risico op (ernstige) bijwerkingen van NSAID’s kan op zijn minst de voorkeur van de vrouw, en eerdere ervaringen met de pijnstillende werking van paracetamol en NSAID’s, meegewogen worden in de keuze voor een pijnstiller.

Toepassing van lidocaïnespray 10% (maar niet lidocaïnecrème of -gel 2%) en het combinatiepreparaat van lidocaïne 2,5%/prilocaïne 2,5% is waarschijnlijk effectief tegen pijn bij het aanhaken van de portio en/of inbrengen van een spiraal. Het bewijs is echter beperkt, en er zijn verschillende bezwaren bij te maken. Zo is er nauwelijks iets bekend over de bijwerkingen van deze middelen bij cervicale toepassing. Deze middelen zijn ook niet geregistreerd voor deze toepassing. Daarnaast is niet bekend wat het effect van lokale pijnstilling is op krampen tijdens de 1e uren na het inbrengen. Overigens is dit van orale medicatie ook niet bekend, maar het ligt voor de hand dat orale medicatie daar meer effect op zal hebben. Al met al is er het beschikbare onderzoek bij deze off-labelindicatie onvoldoende voor plaatsbepaling in de 1e lijn.

Toepassing van tramadol bij plaatsing van een spiraal is, naast het feit dat er slechts beperkt bewijs voor is, in de praktijk niet aan te bevelen, omdat dit middel vaak acute bijwerkingen, zoals duizeligheid en misselijkheid, veroorzaakt. Om deze te voorkomen wordt aanbevolen de dosering langzaam op te titreren, terwijl bij spiraalplaatsing snel effect is gewenst (zie de NHG-Standaard Pijn). 

Er is geen onderzoek gevonden naar het effect van misoprostol oraal. In Nederland is misoprostol alleen voor orale toediening (met registratie-indicatie preventie van door NSAID’s veroorzaakte peptische ulcera) en een vaginale toediening (met registratie-indicatie inleiding van de bevalling bij een onrijpe cervix). Het gebruik van misoprostol als pijnbestrijding bij plaatsing van een spiraal is dus off-label. De gegevens uit de onderzoeken wijzen op meer klachten bij de vrouw en leveren dus geen onderbouwing voor het aanbevelen van off-labelgebruik in de 1e lijn.

In een systematisch review is gekeken naar het effect van het profylactisch geven van antibiotica voor insertie van een spiraal. 6 RCT’s van goede kwaliteit werden geïncludeerd. Profylactisch gebruik van doxycycline (200 mg gedurende 3 dagen) of azitromycine (500 mg, 1 voor insertie) leidde niet tot minder vaak optreden van PID dan placebobehandeling of geen behandeling (OR 0,89; 95%-BI 0,53 tot 1,51). Profylactisch geven van antibiotica voor insertie van een spiraal ging wel gepaard met een kleine reductie van het aantal ongeplande bezoeken aan de arts (OR 0,82; 95%-BI 0,70 tot 0,98). Er was geen effect op het aantal spiralen dat verwijderd werd binnen 90 dagen (OR 1,05; 95%-BI 0,68 tot 1,63). 144

Achtergrond

Er bestaan verschillende adviezen voor het beleid bij het vergeten van de pil. Ten 1e zijn er de adviezen in de productinformatie van combinatiepillen (SmPC-tekst levonorgestrel 150 microg met ethinylestradiol 30 microg), waar de bijsluiters op gebaseerd zijn. 23 De adviezen in de SmPC-teksten zijn gebaseerd op onderzoeken die voor de registratie als geneesmiddel, onder toezicht van, en beoordeeld door, de Europese landen en de European Medicines Agency (EMA), zijn uitgevoerd. Deze adviezen gaan uit van de van oudsher gehanteerde regel van 7 die inhoudt dat anticonceptie veilig is zolang het gebruik ervan niet > 7 dagen wordt onderbroken. Ook de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) baseert zich op deze registratieonderzoeken en hanteert eveneens de 7-dagenregel.
Sinds 2006 zijn er de minder risicomijdende adviezen van de WHO, die pas maatregelen adviseren bij het vergeten van bij ≥ 3 vergeten sub-50-pillen of ≥ 2 sub-30-pillen. Deze adviezen zijn in 2016 herzien. 145 De WHO baseert zich voornamelijk op gegevens uit een systematische review van Zapata. 146 Deze review wordt in dit detail besproken. Zie tabel 14 voor een overzicht van de adviezen van de WHO en in de SmPC-tekst van levonorgestrel 150 microg met ethinylestradiol 30 microg.

Bewijs

Beschrijving onderzoek: in de review van Zapata worden 26 onderzoeken besproken waarin het effect van het vergeten van combinatiepreparaten wordt onderzocht. 146 De onderzoeksopzetten varieerden van RCT tot kleine beschrijvende onderzoeken, en farmacodynamische onderzoeken. Uitkomstmaten waren bijvoorbeeld concentratie van geslachtshormonen in het bloed, of follikelactiviteit bij echo-onderzoek van de ovaria. Het merendeel van de onderzoeken had < 50 deelnemende vrouwen (range 5 tot 99).

Kwaliteit van bewijs

Deze is zeer laag. Er werd afgewaardeerd vanwege de niet-RCT-opzet van een deel van de onderzoeken, heterogeniteit en indirectheid. De grote heterogeniteit is waarschijnlijk deels te verklaren door de verschillen in onderzoeksopzetten, uitkomstmaten en afkappunten voor het vaststellen van de ovulatie. Dat maakt de resultaten lastig te interpreteren. Van indirectheid is sprake vanwege het hanteren van surrogaatuitkomstmaten voor het risico op zwangerschap. Het is niet duidelijk in hoeverre een vastgestelde ovulatie daadwerkelijk een hoger risico op zwangerschap veroorzaakt. Zo waren er bijvoorbeeld in de onderzoeken waarin vrouwen ovulaties hadden aanwijzingen dat de hormoonconcentraties in hun bloed en de kwaliteit van hun cervixslijm nog wel beschermend waren tegen zwangerschap.

Bevindingen

Verlenging van het hormoonvrije interval (10 onderzoeken):

• In het algemeen werd gevonden dat de mate van ontwikkeling van follikels en mate waarin ovulatie plaatsvond sterk varieerde tussen de onderzoeken;
• In 5 onderzoeken met een hormoonvrij interval van 8-11 dagen (207 onderzochte cycli): geen ovulaties;
• In de overige 5 onderzoeken (168 onderzochte cycli): 18 veronderstelde ovulaties, waarvan 1 bij een hormoonvrij interval van 8 dagen (op basis van 9 onderzochte cycli), 5 bij 9 dagen (op basis van 69 onderzochte cycli), 6 bij 10 dagen (op basis van 70 onderzochte cycli) en 6 na 14 dagen (op basis van 20 onderzochte cycli).

In de 2 onderzoeken met een verlengd hormoonvrij interval van 8-11 dagen, waarin de kwaliteit van het cervixslijm werd onderzocht, werd vastgesteld dat alle vrouwen gedurende hun hele cyclus cervixslijm van slechte kwaliteit hadden.

Vergeten van de pil in week 2 (10 onderzoeken):

• In 8 onderzoeken (132 onderzochte cycli) werd na het vergeten van 1-4 (meestal 2-3) opeenvolgende pillen geen aanwijzing gevonden voor ovulatie.
• In 1 onderzoek (n = 54, 54 cycli) traden 15 veronderstelde ovulaties op na het vergeten van 2 opeenvolgende pillen tussen dag 7 en 17. Het cervixslijm van deze vrouwen bleef dik en ondoorgankelijk.
• In 1 onderzoek (n = 72, 70 cycli) traden 12 ovulaties op bij vergeten pillen op dag 8-11 van de strip.

Verschil tussen sub-30- en sub-50-pillen (2 onderzoeken):

• In 1 onderzoek (69 cycli) traden bij vrouwen die een sub-30-pil gebruikten in 3 van de 34 en bij vrouwen die een sub-50-pil gebruikten in 2 van de 35 een ovulatie op na een hormoonvrij interval van 9 dagen.
• In 1 onderzoek (98 cycli) trad bij 40% van de vrouwen die een sub-30-pil gebruikten en bij 24% van de vrouwen die een sub-50-pil gebruikten ovulatie op na een hormoonvrij interval van 10 dagen.

Conclusie

• Bij verlenging van het hormoonvrije interval ≥ 24 uur neemt de kans op ovulatie mogelijk toe, al is daarmee nog onzeker hoe sterk het risico op zwangerschap toeneemt (zeer lage kwaliteit van bewijs).
• Bij 2-3 vergeten pillen in week 2 is het risico op ovulatie mogelijk zeer klein (zeer lage kwaliteit van bewijs).
• Bij de vrouwen bij wie in de onderzoeken een ovulatie optrad na het vergeten van de pil, bleef het cervixslijm van slechte kwaliteit, waardoor de kans op zwangerschap mogelijk nog steeds zeer klein was (zeer lage kwaliteit van bewijs).
• Er is geen onderzoek waarin het risico op zwangerschap na het vergeten van de pil is onderzocht.

Overwegingen

• Het is op grond van het huidige bewijs niet goed mogelijk om evidence-based aanbevelingen te geven over het beleid bij vergeten pillen.
• De adviezen in SmPC-teksten/bijsluiters gaan uit van minimalisering van het risico op zwangerschap, terwijl de WHO meer rekening houdt met het beperken van nadelen van onnodig geadviseerde maatregelen.
• Het NHG baseert zijn adviezen bij voorkeur op het (beperkte) gepubliceerde bewijs uit de systematische review van Zapata, omdat dit ondanks de beperkte bewijskracht wel degelijk aanwijzingen levert dat de adviezen in SmPC-teksten (te) risicomijdend zijn. Daarom sluit het NHG-advies grotendeels aan op het WHO-advies, met een paar kanttekeningen:
  • Het NHG-advies volgt het WHO-advies voor sub-30-pillen, om verwarring te voorkomen, en om het verschil met de adviezen in de bijsluiter te beperken. In week 2 wordt het risico op zwangerschap bij 2 vergeten pillen zo laag geschat dat ervoor is gekozen om in die week pas aanvullende maatregelen te adviseren bij ≥ 3 vergeten pillen, ongeacht de dosering ethinylestradiol.
  • Op theoretische gronden is het te laat starten met de pil na de stopweek riskant, omdat het hormoonvrije interval dan > 7 dagen duurt. In navolging van een Britse richtlijn is ook in deze standaard gekozen voor het compromis om in deze situatie voorzichtiger te zijn dan bij het vergeten van pillen niet direct aansluitend aan de stopweek. 147
• In de review van Zapata wordt het risico op ovulatie bij vergeten pillen mogelijk overschat, doordat de vrouwen in de onderzoeken waarschijnlijk niet de instructie kregen om de laatste vergeten pil alsnog zo snel mogelijk in te nemen. Dit advies wordt wel gegeven in de SmPC-tekst en door de WHO. In theorie verlaagt dit het risico op ovulatie.
• Er is inconsistentie over de gehanteerde definitie voor een vergeten pil. Hoewel dit niet letterlijk wordt beschreven, valt uit de review van Zapata op te maken dat een pil als vergeten geldt bij ≥ 24 uur na het gebruikelijke tijdstip, terwijl in SmPC-teksten uitgegaan wordt van ≥ 12 uur. De WHO geeft in haar adviezen geen afkappunt. Het NHG volgt op dit punt de SmPC-tekst, wat betekent dat sneller sprake is van 2 vergeten pillen dan volgens de onderzoeken van Zapata. Het risico op ovulatie zal bij afkappunt ≥ 12 uur kleiner zijn dan gevonden in onderzoeken in Zapata.
• Belangrijke aspecten om rekening mee te houden in het beleid bij vergeten pillen zijn:
  • het belang dat de vrouw/het stel stelt in minimalisering van het risico op zwangerschap;
  • nadelen van onnodig geadviseerde maatregelen, vooral het gebruik van noodanticonceptie, maar ook van het advies om tijdelijk condooms te gebruiken of seks te vermijden;
  • bezwaar van onnodige stress over het mogelijke bestaan van een zwangerschap;
  • ook bij goed gebruik van de pil is er altijd een (zeer klein) risico op zwangerschap.
• Noodanticonceptie is alleen zinvol als de onbeschermde seks uiterlijk 5 dagen geleden heeft plaatsgevonden.

Er is weinig bekend over de gevolgen van overige combinatiepreparaten (de pil met estradiol en meerfasenpreparaten), het vergeten van de ring of pleister. 146 De WHO extrapoleert voor het beleid bij vergeten van de ring of pleister het bewijs voor orale combinatiepreparaten. 145 De farmacodynamiek van ring en pleister zijn echter verschillend van die van orale combinatiepreparaten (continue versus piekafgifte).
De WHO geeft ook over het beleid bij vergeten van de pil met alleen progestageen adviezen, maar dit lijkt niet gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek naar de gevolgen van vergeten pillen met alleen progestageen. 145
Gezien het gebrek aan bewijs, en het feit dat relatief weinig vrouwen deze methodes gebruiken, is gekozen om voor deze methodes te verwijzen naar de adviezen in de bijsluiters.

In Nederland heeft 1 op de 5 vrouwen de morning-afterpil ooit gebruikt volgens Rutgers Monitor Seksuele Gezondheid 2017. 3 In Nederland zijn verkrijgbaar voor noodanticonceptie: levonorgestrel 1,5 mg (in te nemen binnen 72 uur na het onbeschermde contact), ulipristal 30 mg (in te nemen binnen 120 uur) en de koperspiraal (te plaatsen binnen 120 uur). De hormoonspiraal is niet geregistreerd en niet onderzocht voor noodanticonceptie.

Werking

Levonorgestrel en ulipristal onderdrukken de ovulatie. De koperspiraal veroorzaakt een steriele ontsteking van het endometrium en deels in de tuba en verhindert de innesteling van de bevruchte eicel in de baarmoeder.

Effectiviteit

Levonorgestrel:
Levonorgestrel is in Nederland al geruime tijd beschikbaar als morning-afterpil. Bij gebruik van levonorgestrel als morning-afterpil bedraagt het zwangerschapsrisico ongeveer 1-2 %. De effectiviteit neemt af wanneer de tijd tussen seksueel contact en tijdstip van inname toeneemt. In de cochranereview van Shen et al. variëren de absolute risico’s op zwangerschap van 10 tot 20 per 1000 vrouwen bij gebruik < 72 uur. 148

Een meta-analyse van 3 onderzoeken (n = 6653) liet zien dat er geen statistisch significant verschil was in het voorkomen van het aantal zwangerschappen bij de 2 verschillende doseringsschema’s van levonorgestrel, eenmalig 1,5 mg of tweemaal 0,75 mg met een interval van 12 uur (RR 0,84; 95%-BI 0,53 tot 1,33).

Er waren ook geen verschillen tussen de beide groepen wat betreft bijwerkingen, behalve dat er meer hoofdpijn werd gerapporteerd in de eenmalige doseringsgroep (RR 1,14; 95%-BI 1,01 tot 1,30) en heviger menstruatie (RR 1,48; 95%-BI 1,08 tot 2,04). 148

Ulipristal:

Sinds 2009 is ulipristal in Nederland verkrijgbaar. In 2 onderzoeken met 1716 gebruiksters van ulipristalacetaat traden 22 zwangerschappen op (zwangerschapskans 1,3%). 148

Levonorgestrel versus ulipristal:

In een cochranereview bespreken Shen et al. 2 non-inferioritytrials (n = 3893) waarin noodanticonceptie met levonorgestrel wordt vergeleken met ulipristal. Ulipristal leek meer zwangerschappen te voorkomen dan levonorgestrel in de periode 0-72 uur na onbeschermd contact, maar het effect was niet significant (RR 0,63, 95%-BI 0,37 tot 1,07). Bij splitsing naar verstreken tijd sinds het onbeschermde contact (< 24, 24-48, > 48-72 uur) was er ook geen significant verschil (zie tabel 16). Vergelijking van effectiviteit bij gebruik langer na het onbeschermde contact is niet relevant, aangezien levonorgestrel daar niet voor geregistreerd is. Er waren geen aanwijzingen voor verschillen in bijwerkingen, maar deze werden niet gestructureerd gerapporteerd. Gebruiksters van ulipristal hadden een kleinere kans op sneller dan verwacht optreden van de 1e menstruatie, en een grotere kans op vertraging van de daaropvolgende menstruatie. De auteurs adviseren meer onafhankelijk onderzoek om de effectiviteit te beoordelen. 148

Interactie ulipristal met de pil

Er zijn aanwijzingen voor interactie tussen ulipristal en progestageenhoudende anticonceptiva, waardoor de betrouwbaarheid van de pil mogelijk afneemt. In de bijsluiter van ulipristal staat daarom het advies om tot de volgende menstruatie aanvullend een condoom te gebruiken. Dit is ruim voldoende als de vrouw de morning-afterpil (MAP) in week 1 van de pilstrip heeft gebruikt. Maar bij gebruik in week 2 of 3 is dit mogelijk te kort. Op grond van de halfwaardetijd van ulipristal is het namelijk waarschijnlijk dat de interactie met de pil bestaat tot 1 week na inname van de MAP. Pas na die week kan de pil zijn anticonceptieve werking opbouwen. Dat betekent dat pas na in totaal 14 dagen aaneengesloten pilgebruik de pil weer betrouwbaar zal zijn. Daarom is gekozen voor het advies om na gebruik van de MAP met ulipristal een condoom te gebruiken tot de pil gedurende opeenvolgende 14 dagen is ingenomen. Na gebruik van de MAP met levonorgestrel volstaat gebruik van een condoom tot de pil gedurende 7 opeenvolgende dagen is ingenomen (KNMP Kennisbank, geraadpleegd 14 februari 2023).

Koperspiraal

Cleland et al. onderzochten in een systematische review (42 onderzoeken, waarvan 28 Chinees en 14 Engelstalig) hoe groot het risico op zwangerschap is bij vrouwen die na onbeschermd seksueel contact een koperspiraal krijgen. De insertie vond in de meeste onderzoeken na maximaal 5 dagen plaats, maar er waren uitzonderingen naar boven en beneden. Na in totaal 7034 post-coïtale inserties traden 10 zwangerschappen op (0,14%, 95%-BI 0,08 tot 0,25). 149

Koperspiraal versus morning-afterpil

Uit een cochranereview bleek dat de effectiviteit van een koperspiraal als morning-aftermethode alleen in 2 kleine gerandomiseerd onderzoeken (n = 395) is onderzocht in vergelijking met de morning-afterpil mifepriston (niet in Nederland verkrijgbaar). Er waren geen zwangerschappen in de koperspiraalgroep (n = 150) en 3 zwangerschappen in de mifepristongroep (n = 245). 148

Overgewicht

De huidige literatuur geeft geen uitsluitsel over de rol van BMI of lichaamsgewicht op de effectiviteit van noodanticonceptie. De EMA heeft in 2014 een review gemaakt naar aanleiding van aanpassing van de bijsluitertekst van levonorgestrel. De EMA heeft geconcludeerd dat er onvoldoende robuust bewijs is om te concluderen dat bij vrouwen met overgewicht de morning-afterpil minder effectief zou zijn. 150 Jatlaoui et al. verrichtten een systematische review op basis van gegevens uit onderzoeken die niet over deze onderzoeksvraag gingen. 3 van de 4 analyses waren gedeeltelijk gebaseerd op dezelfde data. De meeste informatie over het gewicht was gebaseerd op zelfrapportage. De resultaten waren inconsistent. Concluderend is er onvoldoende bewijs dat de morning-afterpil niet effectief is bij vrouwen met overgewicht. 151 In de FSRH-richtlijn over obesitas en (nood)anticonceptie adviseert men juist om vrouwen met lichaamsgewicht van ≥ 70 kg of BMI > 26 te informeren dat de koperspiraal de meest effectieve methode voor noodanticonceptie is en dat morning-afterpillen, vooral levonorgestrel, mogelijk verminderd effectief zijn. 21 Voor de NHG-Standaard is ervoor gekozen om aan te sluiten bij de bijsluitertekst, en dus bij het EMA-advies.

Interacties

De FSRH-richtlijn Clinical Guidance Drug Interactions with Hormonal Contraception (2017) meldt dat vrouwen die leverenzyminducerende medicatie gebruiken, of tot een maand geleden hebben gebruikt, als een koperspiraal geen optie is, eventueel een dubbele dosis levonorgestrel kunnen gebruiken. Voor ulipristal geldt een contra-indicatie. 29 De KNMP voegt aan het advies toe dat het bij gebruik van rifampicine onwaarschijnlijk is dat dit toereikend is. 31 Bij gebruik van maagzuurremmers is de werking van ulipristal mogelijk verminderd en gaat de voorkeur uit naar een van de andere methodes. 29

Kosten

De in de tabel weergegeven kosten zijn gebaseerd op de prijs op de website van Etos, Kruidvat en www.medicijnkosten.nl en de website van de fabrikanten van koperspiralen (alle geraadpleegd april 2020).

Conclusie

Bij indicatie voor noodanticonceptie zijn de opties: levonorgestrel (tot maximaal 72 uur na het contact), ulipristal (tot maximaal 120 uur na het contact) of een koperspiraal (tot maximaal 120 uur na het contact). Er zijn geen redenen om ulipristal te verkiezen boven levonorgestrel. Wel wordt vrouwen die de pil gebruiken na ulipristalgebruik langer aanvullend condoomgebruik geadviseerd dan na levonorgestrelgebruik. Er is onvoldoende bewijs dat levonorgestrel en ulipristalacetaat niet effectief zijn bij vrouwen met overgewicht.

Uitgangsvraag 

Welk beleid, zoals NSAID’s, oestrogeen, antiprogestageen of tranexaminezuur, is effectief bij spotting of onregelmatig bloedverlies bij hormonale anticonceptie? 

Relevante uitkomstmaten 

• Aantal dagen met vaginaal bloedverlies of spotting 
• Bijwerkingen 

De vraag wordt beantwoord aan de hand van de cochranereview van Abdel-Aleem. 152 Er is geen onderzoek gevonden over spotting bij combinatiepreparaten. 

Bewijs 

Beschrijving onderzoek 

Abdel-Aleem: deze cochranereview onderzocht de effectiviteit van interventies tegen onregelmatig bloedverlies bij methodes met alleen progestageen. Zij vonden 33 RCT’s (n = 3677). Toepassing van oestrogeen (meestal de pleister, 0,1 mg/24 uur afgifte) werd onderzocht in 7 RCT’s (n = 574). NSAID’s (bijvoorbeeld ibuprofen 2-3 dd 800 mg gedurende 5 dagen, of aspirine 1 dd 80 mg gedurende 10 dagen) in 8 RCT’s (n = 890), en toepassing van antiprogestageen in 2 RCT’s (n = 279). Toepassing van tranexaminezuur werd onderzocht in 1 RCT (n = 100). Verreweg de meeste onderzoeken vergeleken interventies bij gebruiksters van een implantatiestaafje met levonorgestrel (een versie die niet in Nederland op de markt is), en in veel mindere mate de prikpil. Bij gebruiksters van het implantatiestaafje met etonogestrel is alleen de effectiviteit van antiprogestageen (in 1 RCT, n = 100), en NSAID’s (1 RCT, n = 50) onderzocht. Bij gebruiksters van een hormoonspiraal of de pil met alleen desogestrel is geen enkele therapeutische interventie onderzocht. In vrijwel alle onderzoeken werd de interventie vergeleken met placebo. De gebruiksduur van de anticonceptiemethode verschilde per onderzoek; sommige onderzoeken includeerden alleen vrouwen die een methode minimaal een bepaalde periode (bijvoorbeeld een maand of half jaar gebruikten), andere onderzoeken stelden geen eisen aan de gebruiksduur. De duur van de interventie varieerde van 28 dagen tot 3 maanden. De follow-up in de onderzoeken varieerde van 3 tot 18 maanden. De publicatie bevat geen gegevens over de financiering van ingesloten onderzoeken door farmaceutische bedrijven.
Onderzoeken waarin interventies werden gecombineerd, of waarin profylactische toepassing werd onderzocht, zijn buiten beschouwing gelaten. 

Kwaliteit van het bewijs 

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor een risico op bias, omdat in veel onderzoeken de uitval hoog was en/of een gebrek aan blindering bestond. Daarnaast werd afgewaardeerd vanwege inconsistentie, waardoor het niet mogelijk was meta-analyse te verrichten. Ook werd afgewaardeerd vanwege indirect bewijs, omdat het meest onderzochte implantatiestaafje een ander progestageen bevat dan het implantatiestaafje dat in Nederland verkrijgbaar is.

Effectiviteit/bijwerkingen 

• Oestrogeen: per onderzoek wisselende bevindingen, variërend van geen significante verschillen, tot minder dagen bloedverlies bij oestrogeen in vergelijking met placebo (tijdens behandeling). In de interventiegroepen stopten meer vrouwen met de behandeling, vanwege bijwerkingen, zoals maagklachten. 
• NSAID’s: per onderzoek wisselende bevindingen, variërend van geen significante verschillen, tot minder dagen bloedverlies bij NSAID’s in vergelijking met placebo (tijdens behandeling). Geen verschillen in bijwerkingen. 
• Antiprogestageen: in het ene onderzoek geen significant verschil, in het andere onderzoek op korte termijn geen significante verschillen in aantal bloedingsdagen, na 6 maanden minder dagen bloedverlies in interventiegroep (gewogen gemiddelde verschil -8,0; 95%-BI -12,41 tot -3,59. Na afloop van de behandeling was er geen verschil meer. In beide onderzoeken was er geen verschil in bijwerkingen.
• Tranexaminezuur: op korte termijn waren er minder dagen met bloedverlies in de interventiegroep (gemiddelde aantal dagen respectievelijk 5,7 ± 2,5 versus 17,5 ± 7,2 dagen).

Conclusie 

Er is onzekerheid over de effectiviteit van behandelingen, zoals met oestrogenen, NSAID’s en tranexaminezuur, tegen spotting of onregelmatig bloedverlies bij methodes met alleen progestageen. 
De effectiviteit van behandelingen tegen spotting of onregelmatig bloedverlies bij in Nederland toegepaste anticonceptiemethodes met alleen progestageen, behalve de prikpil, en combinatiepreparaten is niet of nauwelijks onderzocht.

Overweging 

• Niet-medicamenteus is er mogelijk winst te behalen door vrouwen voorafgaand aan de start met een hormonale anticonceptiemethode uit te leggen wat de invloed van deze methode op het menstruatiepatroon kan zijn, en dat spotting en onregelmatig bloedverlies vooral in de 1e 3 maanden van het gebruik voorkomen. 
• Er is geen bewijs voor effectiviteit van interventies bij methodes met alleen progestageen. Ook als er initieel wel positief effect is, zoals in sommige onderzoeken blijkt, is het de vraag wat het effect op de lange termijn is. De kans dat klachten recidiveren na het stoppen met de medicatie lijkt reëel. Over de effectiviteit van interventies bij spotting bij combinatiepreparaten is geen onderzoek gepubliceerd.
• De interventies kunnen bijwerkingen veroorzaken. Daarbij zijn oestrogenen en NSAID’s niet geregistreerd voor de indicatie, en tranexaminezuur alleen voor behandeling van menorragie. 
• Op basis van ervaring is te overwegen met vrouwen die een methode met alleen progestageen gebruiken, en veel hinder ondervinden van spotting, de mogelijkheid van een kortdurende (off-label) proefbehandeling met oraal oestrogeen te bespreken. Vanwege het volledig ontbreken van onderzoek wordt dit niet aanbevolen bij spotting bij combinatiepreparaten. 
• In aansluiting op de analyse van verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende orale combinatiepreparaten (zie Richtlijnen beleid, beleid na keuze voor combinatiepreparaten) is het te overwegen om spotting bij gebruik van combinatiepreparaten met 20 microg ethinylestradiol over te stappen op een combinatiepreparaat met 30 microg ethinylestradiol. Het heeft waarschijnlijk geen meerwaarde om over te stappen naar een combinatiepreparaat, met een ander type progestageen, of van eenfase- naar meerfasenpreparaat.

Vooral in het 1e jaar na plaatsing van een spiraal is er een klein risico op expulsie (< 1 op 1000). 49 Het risico op expulsie is groter bij plaatsen van een spiraal direct na een zwangerschapsonderbreking en bij plaatsing direct post partum. 153 154 155

Positie ten opzichte van fundus 

Op basis van klinische ervaring geldt de aanbeveling om bij alle vrouwen na de 1e menstruatie de positie van het spiraaltje te controleren en bij twijfel intravaginale echo te laten verrichten. Zolang het spiraaltje zich bij echocontrole in het cavum uteri bevindt, is er geen reden tot actie of ongerustheid. In een klein onderzoek met 32 vrouwen bij wie een koperspiraal te laag geplaatst is bij controle direct na plaatsing blijkt dat vrijwel alle spiralen bij echocontrole na 3 maanden alsnog een goede positie hadden ingenomen. 156

Routinematige echocontrole niet zinvol 

In een prospectief onderzoek met 195 vrouwen bij wie een spiraal werd geplaatst (114 keer de hormoonspiraal, de overige vrouwen kregen een koperspiraal) werd klinische controle van de positie van het spiraaltje vergeleken met routinematige transvaginale echocontrole. Zowel meteen na plaatsing als na 6 weken leverde transvaginale echo zonder klinisch vermoeden van expulsie geen meerwaarde op. Bij klinisch vermoeden op verkeerde positie van het spiraaltje had transvaginale echo wel meerwaarde, aangezien meer dan de helft van de spiralen uiteindelijk toch nog goed bleek te liggen. Er was geen verschil tussen ervaren en minder ervaren plaatsers van het spiraaltje. 157

Beperkte waarde bevindingen echocontrole

In een ander onderzoek wordt geconcludeerd dat de positie van een spiraal tijdens echocontrole, vooral in de 1e maanden na plaatsing, in het algemeen mogelijk niet zoveel zegt over de positie die het spiraaltje een maand later zal hebben. In dit onderzoek waren 17 van 214 geplaatste koperspiralen in 1e instantie volgens de geldende standaard niet goed geplaatst, maar na 3 maanden was slechts bij 30% daarvan de positie nog steeds niet goed (bij 1 vrouw trad expulsie op). Aan de andere kant lag het merendeel (15) van de 21 spiralen die bij controle na 3 maanden niet goed lagen in 1e instantie juist wel goed bij echocontrole. 158 Er is ook geen relatie gevonden tussen de lokalisatie van het spiraaltje in klachten, zoals pijn of bloedverlies. 159 Tijdens de menstruatiecyclus veranderen koperspiralen afhankelijk van de dikte van het endometrium steeds ook enigszins van positie. 160

Zelfcontrole draadjes

In een Critically Appraised Topics Statement (CATS) werd onderzocht in hoeverre zelfcontrole van IUD-draadjes nuttig is. De auteurs concludeerden dat er een gebrek aan literatuur over zelfcontroles is. Daarnaast hadden extra routinecontroles (echo of controle van draadjes) geen toegevoegde waarde in het detecteren van ongemerkte expulsies. De zelfcontrole werd beperkt uitgevoerd. Samenvattend heeft zelfcontrole van IUD-draadjes geen toegevoegde waarde om ongemerkte expulsies te voorkomen. 161

Ovulaties blijven bestaan tijdens koper- en hormoonspiraalgebruik. Theoretisch kan er kort voorafgaand aan verwijdering van het spiraaltje een eicel zijn bevrucht, die door het verwijderen van het spiraaltje de mogelijkheid krijgt om zich in te nestelen. Het risico hierop is waarschijnlijk zeer klein. In de SmPC-tekst van de hormoonspiraal met 52 mg levonorgestrel staat voor vrouwen die niet overstappen op een andere methode vermeld dat zij er rekening mee dienen te houden dat elke geslachtsgemeenschap die plaatsvond in de week voor de verwijdering van het spiraaltje alsnog tot een zwangerschap kan leiden. 23 Het lijkt vooral relevant om vrouwen bij wie spiraalvervanging mislukt is op dit risico te wijzen.
Bovenstaand advies wordt op grond van pathofysiologische overwegingen geëxtrapoleerd naar koperspiralen.

Na stoppen met hormonale anticonceptie herstelt de menstruatiecyclus zich bij vrijwel alle methodes op korte termijn. Uitzondering is de prikpil: in de SmPC-tekst van de prikpil staat vermeld dat de mediane tijd tot een zwangerschap optreedt na de laatste toediening van de prikpil 10 maanden bedraagt (spreiding 4-31 maanden) en dit is onafhankelijk van de gebruiksduur. 23

Uit een cochranereview blijkt dat er geen verschil is in herstel van de fertiliteit na verwijdering van koper- versus hormoonspiralen. 162

Aandoeningen waarbij het immuunsysteem is aangetast, zoals hiv en aids, of het gebruik van medicatie met immuunsuppressieve werking, bijvoorbeeld na een transplantatie, kunnen gevolgen hebben voor het gebruik van hormonale anticonceptie.

Zie voor de laatste inzichten de WHO-richtlijn. 14

Hormonale anticonceptie 

Een causale associatie tussen het gebruik van hormonale anticonceptie (combinatiepreparaat of methode met alleen progestageen) en teratogeniteit is niet gevonden. 163 164 165 14

Bij gebruik van een spiraal 

Het risico op zwangerschap is bij spiralen klein, maar algemeen wordt aangenomen dat als met een spiraal in situ een zwangerschap ontstaat het risico op een EUG relatief groot is. In absolute aantallen is het risico op EUG waarschijnlijk zeer klein. In een RCT waarin vrouwen (n = 2246) werden gerandomiseerd voor koper- of hormoonspiraal traden gedurende 7 jaar follow-up (3416 vrouwjaren) geen EUG’s op in de hormoonspiraal- en 2 in de koperspiraalgroep. De incidentie in de koperspiraalgroep was 0,5 per 1000 vrouwjaren, wat volgens de auteurs 80 tot 90% lager is dan de incidentie bij vrouwen die geen anticonceptie gebruiken. Het risico op ongewenste zwangerschap was in dit onderzoek ongeveer 20 per 1000 vrouwjaren. 48 Er is geen onderzoek waarin het risico op EUG’s bij gebruiksters van spiralen wordt vergeleken met andere anticonceptiemethodes. 49
Bij zwangerschap dient het spiraaltje verwijderd te worden, ongeacht of de vrouw de zwangerschap wil behouden of niet. Bij vrouwen die de zwangerschap willen behouden, vermindert verwijdering het risico op een voortijdige beëindiging van de zwangerschap door miskraam, partus immaturus of prematurus en sepsis. Verwijdering op zich kan ook een miskraam induceren, maar de voordelen van verwijdering worden groter geacht dan de nadelen (consensus). 

In verschillende regio’s nemen GGD’s deel aan het programma ‘Nu niet zwanger’, waarin kwetsbare (potentiële) ouders worden ondersteund om de regie te nemen over hun kinderwens, seksualiteit en anticonceptie. Als zij regie hebben over de eigen kinderwens, krijgen kwetsbare (potentiële) ouders letterlijk weer wat grip op de loop van hun leven. De landelijke uitrol van het programma wordt gefinancierd door het ministerie van VWS en is ondergebracht bij GGD GHOR Nederland. Rutgers neemt als inhoudelijke expert deel aan het projectteam van ‘Nu niet Zwanger’. Zie voor meer informatie nunietzwanger.nl.

In het Standpunt Anticonceptie van de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) staan aanbevelingen voor verloskundigen over de samenwerking met huisartsen en gynaecologen. Dit standpunt adviseert bijvoorbeeld verloskundigen om de huisarts te informeren direct na het voorschrijven van anticonceptie en na het evaluatieconsult. Ook adviseert het standpunt verloskundigen om vrouwen te verwijzen naar de huisarts als zij voorkeur heeft voor hormonale anticonceptie, maar hiervoor een contra-indicatie heeft. 166

Vraag

Welke invloed heeft hormonale anticonceptie op borstvoeding en kind?

Bron

Voor het beantwoorden van deze vraag is gebruikgemaakt van een cochranereview van RCT’s. 167 Van 3 aanvullende systematische reviews is alleen het bewijs uit observationeel onderzoek meegenomen, aangezien de RCT’s in deze reviews geen nieuwe informatie leverden: ze werden ofwel ook in de cochranereview besproken, ofwel uitgesloten met de reden dat het onderzoek als niet-RCT werd beoordeeld. 168 169 Als laatste is ook een later verschenen RCT gebruikt. 171

Beschrijving onderzoeken

De auteurs van de cochranereview includeerden 11 RCT’s (n = 1482) naar de invloed van combinatiepreparaten (2 RCT’s, n = 150), de pil met alleen progestageen (2 RCT’s, n = 420), hormoonspiraal (3 RCT’s, n = 435) en het implantatiestaafje (2 RCT’s, n = 109) op borstvoeding en kind. 167 Tepper et al. includeerden 7 observationele onderzoeken naar de invloed van combinatiepreparaten op borstvoeding en kind. Zij vergeleken daarbij de invloed op borstvoeding bij starten met het combinatiepreparaat < of > 6 weken post partum. 170 De ene systematische review van Kapp et al. onderzocht het effect van preparaten met alleen progestageen op borstvoeding. Zij vonden 38 observationele onderzoeken naar de invloed van de diverse methoden, zoals de prikpil, het implantatiestaafje en de pil met alleen progestageen. 168 De andere systematische review van Kapp et al. onderzocht het effect van combinatiepreparaten op borstvoeding. Zij vonden 4 observationele onderzoeken. 169 In het algemeen geldt dat de in de systematische reviews ingesloten onderzoeken zeer divers van opzet, gebruikte dosering hormonen en uitkomstmaten waren. In de RCT van Carmo (n = 100) werd de invloed op de groei van het kind gedurende het 1e levensjaar onderzocht bij vroege plaatsing van een implantatiestaafje (binnen 48 uur na de bevalling) in vergelijking met plaatsing 6 weken post partum.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs uit de cochranereview is matig, vooral vanwege gebrekkige rapportage over methode en resultaten. Het is de vraag of de in de onderzoeken gebruikte meetmethode voor het volume van de borstvoeding representatief is voor de werkelijk gegeven borstvoeding.

De kwaliteit van het bewijs uit het observationeel onderzoek uit de andere systematische reviews is laag, vanwege de beperkingen die een observationele opzet met zich meebrengt.

Resultaten

Combinatiepreparaten: resultaten uit zowel RCT’s op de hoeveelheid borstvoeding waren inconsistent. In de ene RCT werd een verminderd volume van borstvoeding gevonden bij gebruik van combinatiepreparaten, maar er werd geen nadelige invloed aangetoond op de groei van het kind. Kwantitatieve gegevens ontbreken. In het andere onderzoek werd geen invloed van combinatiepreparaten aangetoond. 167 De resultaten uit de observationele onderzoeken zijn inconsistent. 170

Methodes met alleen progestageen: in de RCT’s naar de invloed van de pil met alleen progestageen werd geen invloed gevonden. De RCT’s met de hormoonspiraal lieten inconsistente resultaten zien (een RCT waarin de invloed van vroege plaatsing van een hormoonspiraal werd vergeleken met de invloed van late plaatsing werd voortijdig afgebroken vanwege het hoge aantal expulsies van het spiraaltje bij vroege plaatsing). In een RCT naar de invloed van het implantatiestaafje nam het lichaamsgewicht van kinderen bij gebruik van een implantatiestaafje door de moeder meer toe dan bij geen anticonceptie, maar het betrouwbaarheidsinterval was zeer breed. In de andere RCT werd geen verschil gevonden tussen plaatsing van het implantatiestaafje 1-3 dagen post partum en 4-8 weken post partum. 167 In de observationele onderzoeken werd in het algemeen geen effect op de borstvoeding of de groei van het kind aangetoond. 169 In de RCT van Carmo werd geen verschil gevonden in groei van het kind. 171

Combinatiepreparaten versus methodes met alleen progestageen: de 2 RCT’s waarin deze vergelijking werd gemaakt lieten inconsistente resultaten zien. In het ene onderzoek nam gedurende de onderzoeksperiode die duurde van 6 tot 24 weken post partum de gemiddelde hoeveelheid borstvoeding bij gebruik van combinatiepreparaten af met 42% en bij gebruik van preparaten met alleen progestageen met 12%. Er was geen significant verschil in groei van de kinderen. In het andere onderzoek werd geen significant verschil tussen beide groepen gevonden. 167

Conclusie

Preparaten met alleen progestageen (inclusief de hormoonspiraal) hebben waarschijnlijk geen effect op de hoeveelheid borstvoeding. Over de invloed van combinatiepreparaten bestaat onzekerheid.

Overwegingen

De werkgroep vindt dat er onvoldoende bewijs is om combinatiepreparaten bij het geven van borstvoeding te ontraden. Omdat niet is uitgesloten dat de hoeveelheid borstvoeding iets terug kan lopen, raadt de werkgroep aan om te benadrukken dat op verzoek voeden van belang is.

Bron

In een cochranereview worden 14 prospectieve onderzoeken besproken die het risico op zwangerschap bij LAM (lactatieamenorroemethode) bij seksueel actieve vrouwen onderzochten.

Bewijs

Er waren 2 gecontroleerde onderzoeken (Diaz en Perez). In het onderzoek van Diaz et al. (n = 676) werd een IUD gebruikt in de controlegroep. Afhankelijk van de gehanteerde definities om het einde van de amenorroe te markeren, varieerde het cumulatieve zwangerschapscijfer van 0,9 tot 2,45% na 6 maanden. In het onderzoek van Perez et al. (n = 422) werd geen anticonceptie gebruikt in de controlegroep. Het cumulatieve zwangerschapscijfer was 0,45%. In de niet-gecontroleerde onderzoeken varieerde het cumulatieve zwangerschapscijfer van 0,58 tot 1,5% en in een WHO-onderzoek van 0,9 tot 1,2%. 172

Commentaar

In de onderzoeken ging het om zeer verschillende populaties, meestal in ontwikkelingslanden, waarbij vrouwen 6 tot 12 maanden werden gevolgd. Een grote beperking van de onderzoeken was dat verschillende definities van amenorroe werden gebruikt. Het onderzoek van Diaz et al. includeerde 6 tot 12 weken na de partus en er was dus sprake van selectiebias. Alleen vrouwen met amenorroe werden immers geïncludeerd. In het onderzoek van de WHO was de uitval > 10%, waarvan de reden niet is gespecificeerd. De fertiliteit en de amenorroeduur verschilden per populatie en waren in de bestudeerde populaties zeer heterogeen. Ook het ontbreken van een controlegroep in de meeste onderzoeken is een minpunt.

Conclusie

Het risico op zwangerschap bij de LAM is < 2% (0 tot 1,5%, 1e half jaar post partum). De bewijskracht is matig.

Overweging

In Nederland is de LAM goed toepasbaar, mits vrouwen gemotiveerd zijn voor het geven van volledige borstvoeding. In Nederland is er goede begeleiding en promotie voor borstvoeding. In Nederland wordt geadviseerd om na 4 maanden te starten met bijvoeding. Dat houdt in dat de LAM dan niet meer van toepassing is.

 
Aanbeveling

LAM kan een vorm van anticonceptie zijn als de vrouw volledige borstvoeding geeft. Wel moet worden uitgelegd dat bij de 1e bloeding of bij de start van bijvoeding, gestart moet worden met een andere anticonceptiemethode. De kans op zwangerschap is dan < 2%. Als de methode wordt gecombineerd met het gebruik van condooms, zal de kans op zwangerschap verder afnemen. 

Starten met combinatiepreparaten

Bij borstvoeding

De WHO adviseert voor vrouwen die borstvoeding geven tot 6 weken post partum een absolute contra-indicatie. Voor de periode van 6 weken tot een half jaar post partum geldt een relatieve contra-indicatie. De WHO geeft hierbij aan dat het risico op VTE vergelijkbaar is bij vrouwen die wel en vrouwen die geen borstvoeding geven. Het advies lijkt vooral voort te komen uit zorgen over invloed op het kind, ook al is dit niet aangetoond in onderzoek. De WHO merkt op dat het onderzoek van slechte kwaliteit is. 14 Aangezien het onvoldoende zeker is of combinatiepreparaten nadelige invloed hebben op de borstvoeding (zie hoofdtekst) ziet de werkgroep geen reden om gebruik vanaf 6 weken post partum af te raden. De vrouw dient daarbij wel geïnformeerd te worden over de mogelijke invloed op de borstvoeding, en het advies te krijgen om zo nodig regeldagen in te lassen.

Bij flesvoeding

In aansluiting op het advies van de WHO geldt het advies om na minimaal 3 weken te starten, tenzij er sprake is van risicofactoren voor trombose, bijvoorbeeld immobilisatie, obesitas of roken. 14

Starten met methodes met alleen progestageen

Bij borstvoeding

In de NHG-Standaard zijn de adviezen in de productinformatie (SmPC-teksten) gevolgd. 23 Deze zijn iets terughoudender dan de WHO, die geen probleem ziet in het direct post partum starten met een methode met alleen progestageen, al is er enige reserve met betrekking tot de prikpil. De WHO adviseert deze bij voorkeur pas 6 weken post partum te starten, wat overeenkomt met het advies in de productinformatie. Uit onderzoek blijkt geen nadelige invloed op het kind, maar het onderzoek is slecht opgezet. Uit dieronderzoek zijn er aanwijzingen dat progestageen invloed hebben op het brein in ontwikkeling. 14 De blootstelling aan hormonen is bij de prikpil hoger dan bij andere methodes met alleen progestageen.

Bij flesvoeding

Volgens de WHO is er geen bezwaar tegen starten met methodes met alleen progestageen. In de SmPC-tekst voor de pil met alleen progestageen en het implantatiestaafje staat echter het advies om pas na 3 weken te starten. De SmPC-teksten voor de prikpil adviseren start < 18 dagen post partum (i.m.-versie) of < 5 dagen (s.c.-versie). 23 Omwille van eenduidigheid in adviezen is er in de NHG-Standaard voor gekozen om voor alle methodes met alleen progestageen hetzelfde advies te hanteren: starten vanaf 3 weken post partum.

Koper- of hormoonspiraal plaatsen

De WHO adviseert om spiralen of binnen 48 uur na geboorte van de placenta in te brengen, of minimaal 4 weken post partum. Dit advies lijkt voornamelijk gebaseerd op het risico op expulsie, dat vooral in de periode tussen 48 uur en 4 weken post partum verhoogd zou zijn. 14

In een systematische review bevestigen Jatlaoui et al. deze conclusie: het expulsierisico bedraagt bij inbrengen < 10 minuten post partum 10,0%, bij inbrengen 10 minuten tot 4 weken post partum 28,7%, en bij inbrengen > 4 weken post partum nog maar 1,9%. 80 De WHO maakt geen onderscheid naar het wel of niet geven van borstvoeding en lijkt niet te hebben meegewogen dat het geven van borstvoeding het risico op uterusperforatie verhoogt. Dit laatste blijkt uit onderzoek:

• In een Europees cohortonderzoek (n = 61.448) van Heinemann et al. werd gevonden dat plaatsing tijdens lactatie het risico op perforatie verhoogde. De incidentie bij de hormoonspiraal bedroeg 6,3 per 1000 inserties (95%-BI 4,1 tot 9,3) en voor de koperspiraal 3,7 per 1000 inserties (95%-BI 1,8 tot 6,8). De risicotoename was voor de koper- en hormoonspiraal vergelijkbaar (respectievelijk RR 6,1; 95%-BI 3,9 tot 9,6 en RR 7,8; 95%-BI 2,8 tot 21,4). Het risico was alleen verhoogd bij ≤ 36 weken post partum. Ook bij vrouwen die geen borstvoeding gaven was het risico op uterusperforatie de 1e 36 weken post partum hoger dan daarna, maar in beide groepen was het risico laag (≤ 36 weken post partum incidentie 1,7 (0,8 tot 3,1) en > 36 weken post partum 0,7 (0,5 tot 1,1) per 1000 inserties). 115 Er is geen onderscheid naar klinisch relevante termijnen, zoals plaatsing 6,12 of 20 weken post partum.
• Ook in een prospectief follow-uponderzoek (n = 8512) van Caliskan et al. met koperspiralen (TCu380 A), werd een groter risico gezien bij plaatsing van het spiraaltje tijdens de 1e 6 maanden post partum. Bij alle vrouwen werd > 12 maanden (of eerder bij klachten) een transvaginale echo verricht om een perforatie vast te stellen. In totaal werden er 18 perforaties (0,2%) gevonden (incidentie 2,2 per 1000 inserties), waarvan 90% bij plaatsing binnen een jaar post partum optrad. Het risico op een baarmoederperforatie was significant groter bij plaatsing tussen 0-3 maanden en 4-6 maanden dan bij plaatsing op een later tijdstip (relatief risico (RR) respectievelijk 11,7; 95% BI 2,8 tot 49,2 en 13,2; 95% BI 2,8 tot 62). 114 De betrouwbaarheidsintervallen waren in dit onderzoek erg breed, waardoor er onzekerheid ontstaat over de daadwerkelijke risicoverhoging. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen het wel of niet geven van borstvoeding.
• Ook een retrospectieve analyse van nationale farmacovigilantiecentra in Nederland, Nieuw-Zeeland, Zwitserland en Duitsland en een retrospectieve analyse van gegevens uit een ziekenhuisdatabase in Finland leverden aanwijzingen voor een verband tussen uterusperforatie en het geven van borstvoeding, maar de onderzoeksopzetten leenden zich niet voor het trekken van conclusies hierover. 173 116

In de productinformatie (SmPC) van de hormoonspiraal wordt overigens geadviseerd het spiraaltje minimaal 6 weken post partum in te brengen, als de baarmoeder weer de normale grootte heeft gekregen. In dit advies wordt geen onderscheid gemaakt naar het geven van borstvoeding. 23

Conclusie spiralen

De minimale termijn waarna een spiraal geplaatst kan worden is volgens de WHO 4 weken en volgens de productinformatie van de hormoonspiraal 6 weken. Bij vroegere plaatsing is het risico op expulsie aanzienlijk verhoogd. Bij plaatsen van een koper- of hormoonspiraal binnen 36 weken post partum bij borstvoedende vrouwen is het risico op uterusperforatie verhoogd van ongeveer 1 op 1000 naar ongeveer 6 op 1000 inserties.

Overweging spiralen

Het absolute risico op uterusperforatie is laag, maar uterusperforatie kan aanzienlijke morbiditeit veroorzaken en de perforatie moet meestal chirurgisch worden behandeld. Daar staat tegenover dat plaatsing wel zekerheid geeft over anticonceptie.

De informatie is ontleend aan een review van Rowlands. 174

• Uterusperforatie kan partieel of volledig zijn. Partieel houdt in dat het spiraaltje nog in contact is met de uterus. Het kan wel volledig door endo- en myometrium heen geperforeerd zijn. Bij volledige perforatie ligt het spiraaltje los in de buikholte, meestal in het cavum Douglasi. Soms zijn de darmen of de blaas geperforeerd. Na verloop van tijd kan een partiële perforatie door migratie van het spiraaltje alsnog een volledige perforatie worden.
• De perforatie kan acuut optreden, maar ook pas in 2e instantie ten gevolge van geleidelijke erosie door het myometrium heen.
• Het vermoeden van uterusperforatie kan ontstaan doordat de sonde verder dan verwacht ingebracht kan worden, of door buikpijnklachten, koorts en aanhoudend bloedverlies na plaatsing. In dat geval is er een indicatie voor een transvaginale echo.
• Vaak is er klinisch geen vermoeden van een uterusperforatie: zelfs bij volledige perforatie kunnen de draadjes volledig zichtbaar zijn. Meestal zijn bij controle na 6 weken de draadjes dan alsnog niet meer zichtbaar. In dat geval is er ook een indicatie voor een transvaginale echo. 
• Uit diverse onderzoeken blijkt dat een aanzienlijk deel van de uterusperforaties pas na langere tijd (> 1 jaar) herkend wordt.
• In sommige gevallen wordt de perforatie pas ontdekt naar aanleiding van een (extra-uteriene) zwangerschap. 
• Behandeling bestaat uit verwijderen van het spiraaltje en herstellen van de perforatie, door middel van laparoscopie of laparotomie. Soms is herstel aan blaas en/of darmen nodig.

De aanbevelingen voor BRCA-genmutatie zijn gebaseerd op de volgende overwegingen:

• Epidemiologie:
  • De kans dat een vrouw met een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen voor het 80e levensjaar borstkanker ontwikkelt, is ongeveer 60 tot 80%. De kans op eierstok- of eileiderkanker voor het 70e levensjaar is bij een BRCA1-mutatie 35 tot 45% en bij een BRCA2-mutatie 10 tot 20% (zie de NHG-Standaard Borstkanker).
  • Het risico op mammacarcinoom neemt bij BRCA-genmutatie relevant toe vanaf het 25e jaar, en het risico op ovariumcarcinoom vanaf 35 (BRCA-1) of 50 jaar (BRCA-2). 175
• Bewijs risicotoename mammacarcinoom bij combinatiepreparaten:
  • Resultaten uit onderzoek naar de invloed van combinatiepreparaten specifiek bij dragers van de BRCA1- of BRCA2-genmutaties zijn niet eenduidig. 176 177 178 179
  • Maar er kan van worden uitgegaan dat de bevindingen over de invloed van combinatiepreparaten op het risico op mammacarcinoom in de algemene populatie ook gelden voor vrouwen met BRCA-genmutatie. Voor deze laatstgenoemde groep geldt dat het uitgangsrisico hoger is, en dus de absolute risicotoename ook (zie Richtlijnen beleid, Bespreken methodes, ernstige bijwerkingen).
  • Op grond van het onderzoek van Morch wordt er in dit kader rekening gehouden met samenhang tussen risicotoename en een langere gebruiksduur. 101
• Bewijs risicotoename mammacarcinoom bij methodes met alleen progestageen:
  • Er is onzekerheid of methodes met alleen progestageen toename van het risico op mammacarcinoom veroorzaken, maar dit is ook niet uitgesloten (zie Richtlijnen beleid, Bespreken methodes, ernstige bijwerkingen). Over de invloed van methodes met alleen progestageen op het risico op mammacarcinoom specifiek bij draagsters van BRCA-genmutaties is niets bekend.
• Bewijs risicoafname ovariumcarcinoom bij combinatiepreparaten:
  • In systematische reviews werd gevonden dat bij pilgebruiksters met BRCA1- en -2- genmutaties het risico op ovariumcarcinoom in dezelfde mate verlaagd was als bij pilgebruiksters zonder BRCA-genmutaties. 176 177
  • In de algemene populatie zijn er aanwijzingen dat de risicoafname groter is naarmate de duur van het gebruik langer is en de leeftijd waarop de vrouw begon lager is. Na het stoppen met de pil normaliseert het risico mogelijk geleidelijk (zie Richtlijnen beleid, Bespreken methodes, ernstige bijwerkingen).
• Algemene wens om bij een hoog uitgangsrisico op mammacarcinoom, wat voor draagsters van BRCA-genmutaties vooral geldt vanaf het 25-35e levensjaar, elke vermijdbare verdere toename van het risico te voorkomen.
• Het gunstige effect van combinatiepreparaten op het risico op ovariumcarcinoom is maar beperkt relevant, omdat vrijwel elke patiënt bij het bereiken van de leeftijd waarop de incidentie van ovariumcarcinoom toeneemt preventief een adnexextirpatie ondergaat.
• De NVOG/IKNL-richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom gaat ervan uit dat er voor het 25e levensjaar geen reden is om hormonale anticonceptie af te raden. 180

De NHG-Standaard wijkt op dit punt af van de aanbeveling van de WHO, die geen contra-indicatie aanbeveelt, omdat er geen bewijs is dat het risico op mammacarcinoom bij deze groep door gebruik van combinatiepreparaten daadwerkelijk wordt beïnvloed. 14

Belaste familieanamnese mammacarcinoom

De aanbevelingen voor het beleid bij belaste familieanamnese voor mammacarcinoom zijn hetzelfde als bij een aangetoonde BRCA-genmutatie. Hierbij wordt uitgegaan van de indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus op basis van familiaire belasting die in de NHG-Standaard Borstkanker zijn aanbevolen. Dit beleid wijkt af van de WHO, die geen bezwaar ziet tegen het gebruik van hormonale anticonceptie, omdat uit een systematische review blijkt dat het relatieve risico op mammacarcinoom bij pilgebruiksters die een belaste familieanamnese hadden (bijvoorbeeld moeder, zus, dochter, oma, tante, nicht) even groot is als bij niet-pilgebruiksters met een positieve familieanamnese. 181 14 Net als bij draagsters van een BRCA-genmutatie geldt echter dat, zeker bij deze ‘strikte’ definitie van het begrip familiaire belasting, het uitgangsrisico al verhoogd is en dat elke verdere risicotoename ongewenst is.

De informatie over anticonceptie bij het gebruik van teratogene geneesmiddelen is gebaseerd op de SmPC-productinformatie van isotretinoïne en valproïnezuur en sluit aan op de in Nederland geldende zwangerschapspreventieprogramma’s voor deze geneesmiddelen en de FSRH-richtlijn over methodes die rekening houden met vruchtbare dagen. 23 10 Voorbeelden van andere teratogene geneesmiddelen waarvoor zwangerschapspreventieprogramma’s gelden zijn: acitretine, thalidomide, lenalidomide, vismodegib. Er zijn ook geneesmiddelen waarvoor geen zwangerschapspreventieprogramma geldt, maar waarbij wel bijzondere voorzorgsmaatregelen geadviseerd worden voor het voorkomen van zwangerschap, bijvoorbeeld leflunomide, fingolimib, teriflunomide en zoledroninezuur. Zie voor meer informatie https://www.cbg-meb.nl/onderwerpen/medicijninformatie-zwangerschap-en-medicijnen/informatie-voor-zorgverleners-zwangerschapspreventieprogramma.

Adviesleeftijd stoppen

De leeftijd waarop in het algemeen stoppen met anticonceptie wordt aanbevolen is gebaseerd op consensus. De gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken is 50 tot 51 jaar (SD ± 4 tot 5 jaar). Vrouwen die roken bereiken de menopauze eerder. Het is niet bekend of de gemiddelde leeftijd ten tijde van de menopauze onder verschillende etnische groepen in Nederland varieert (zie de NHG-Standaard De overgang). Betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen > 50 jaar (inclusief zwangerschapsonderbrekingen, miskramen, voldragen zwangerschap met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken. Op basis van consensus is besloten om een vrouw ≥ 52 jaar geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg dat het risico niet nul is, als de vrouw nog perimenopauzaal is en er mogelijk nog ovulaties (en dus menstruaties) zijn.

Hormoontherapie versus hormonale anticonceptie 

Argument tegen het gecontinueerd gebruik van combinatiepreparaten uit angst voor overgangsklachten is dat het de vraag is of de vrouw daadwerkelijk overgangsklachten zal ervaren, welke klachten dat zijn, en hoe ernstig (zie de NHG-Standaard De overgang). Combinatiepreparaten zijn niet voor behandeling van overgangsklachten geregistreerd en onderzocht. Hormoontherapie voor overgangsklachten bevat een lagere dosering oestrogeen dan combinatiepreparaten. De dosering progestageen is nagenoeg gelijk, of er worden andere progestagenen gebruikt. Mogelijk veroorzaakt hormoontherapie een kleinere toename van het risico op VTE, HVZ en mammacarcinoom dan combinatiepreparaten. Op hogere leeftijd is een risicotoename steeds relevanter, doordat uitgangsrisico toeneemt (zie Richtlijnen beleid, Bespreken methodes en maken van een keuze, beleid bij contra-indicaties). Vergelijkend onderzoek tussen combinatiepreparaten en hormoontherapie ontbreekt.